阿德福韦酯和恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝临床疗效和成本评价

刘昕 刘宇

随着拉米夫的广泛应用,其耐药问题逐渐成为关注的焦点。在拉米夫定治疗过程中,对病毒的有效抑制能力明显下降或者丧失,称为表型耐药。耐药主要体现为药物敏感性明显下降、病毒反弹,YMDD变异等。资料显示,拉米夫定治疗l、2、3、4年的变异率分别为14%、38%、49%和67%[1]。临床上出现拉米夫定耐药后部分患者的临床表现为病情波动,少数患者表现为病情恶化甚至死亡。目前对于拉米夫定耐药患者的措施主要是改用其他药物抗病毒治疗,如干扰素、阿德福韦酯和恩替卡韦等,但国内学界对上述几种药物的用法、疗效长期存在争议。本研究分析对比阿德福韦酯和恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝临床疗效及成本,为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象：2010年1月至2011年12月本院就诊已产生拉米夫定耐药的慢性乙肝56例,分为A、B两组。A组28例,其中男21例,女7例,19～56岁,平均(33.5±9.5)岁,B组28例,其中男20例,女8例,23～55岁,平均(30.5±8.1)岁。两组在性别、年龄、病程的差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。入组标准:①按2000年西安全国会议慢性乙型病毒性肝炎诊断标准[2]确诊为慢性乙肝的患者； ②患者ALT测定高于正常值上限2倍且低于正常值上限10倍；③患者接受拉米夫定治疗半年以上,血清中HBV-DNA拷贝数一度下降,然后又上升两个对数级；④筛选期间HBV-DNA＞105拷贝/ ml；排除标准：①合并其他病毒性肝炎或有其他导致慢性肝炎活动的患者；②失代偿性肝病证据者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组患者口服阿德福韦酯10 mg/d,加服拉米夫定100 mg/d；B组患者口服服恩替卡韦1 mg/d。疗程均为48周。

1.2.2 疗效判定 在治疗12周和48周化验检查HBV-DNA(HBV-DNA＜103拷贝/ml或下降2log10拷贝/ml为病毒学应答有效)、HBeAg阴转率、ALT复常率。不良反应主要观察临床症状、体征、肾功能变化。

1.2.3 统计学方法 计数资料进行χ2检验。

2 结果

2.1 疗效分析 两组治疗12周、48周HBV-DNA应答、HBeAg 转阴率、ALT复常率比较详见表1、表2。

表1 治疗12周HBV-DNA应答、HBeAg转换率、ALT复常率数据表

表2 治疗48周HBV-DNA应答、HBeAg转换率、ALT复常率数据表

不良反应：治疗期间,患者耐受性均良好。两组患者均未发现相关的肾功能损害及其他影响治疗的不良事件。

2.2 成本评估 治疗成本(C)是指患者在接受某一特定方法或药物治疗所消耗资源的价值。因患者均为口服给药,故只计算48周的药物成本。按本院2011年的价格计算,零售价:拉米夫定每片14.78元；阿德福韦酯每片18.15元；恩替卡韦每片34.28元。A、B组药物总成本: CA=(14.78+18.15)×7×48=11064元；CB=34.28×2×7×48=23040 元。

3 讨论

拉米夫定是抑制具有逆转录活性的HBV-DNA聚合酶,干扰HBV-DNA的合成,中止DNA链的延长,有效抑制HBV复制。阿德福韦酯也是通过直接抑制DNA多聚酶来抑制HBV复制,但由于其作用于HBV-DNA多聚酶的不同靶点,这就是阿德福韦酷与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物,细胞内代谢相关研究表明[3,4],与其他抗病毒药物相比,恩替卡韦的磷酸化过程非常有效,从而抑制HBV-DNA复制的全部三个步骤：启动、逆转录和合成。

本文研究表明,A、B两组患者经过48周治疗HBVDNA应答率、ALT复常率均有明显效果。表2数据证明HBV-DNA应答率达到70%以上,ALT复常率60%以上,且两组结果差异无统计学意义(P＞0.05)。研究同时表明,B组服药12周后HBV-DNA应变率、HBeAg阴转率、ALT复常率均高于A组(P＜0.05) ,表明恩替卡韦起效较快,在疗程12周时效果更明显。从用药成本分析,A组用药成本较低,成本-效果比优于B组。

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