氩氦刀冷冻消融序贯肝动脉化疗栓塞术应用的不同顺序对中晚期原发性肝癌生存影响的临床观察

曹旸 赵丹 王钖 段方方

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率仍在逐年上升。肝动脉化疗栓塞术(TACE)作为一种微创治疗方法是目前公认的肝癌综合治疗的重要方法，在抑制肿瘤生长、提高患者生存等方面取得了明显效果。而在临床研究中发现侧枝循环的建立、交通支开放等因素可导致TACE治疗的失败［1］。氩氦刀靶向冷冻治疗是一种新的局部微创治疗肿瘤在技术，已迅速应用于临床;与TACE术联合应用于原发性肝癌因显示出对患者生存的改善而备受瞩目。然而两者联合时先后顺序的不同对原发性肝癌生存的影响尚无明显定论。我科自2008年3月开始至2009年4月共收治40例中晚期原发性肝癌患者，观察两者联合的不同顺序对患者生存的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年3月至2009年4月，40例无法手术切除的中晚期原发性肝癌患者入组;其中男29例，女11例;年龄33～67岁，平均(45.0±0.4)岁，AFP＞400ng/ml者31例;全部病例均经B超、CT及病理检查，确诊为原发性肝癌。

1.2 治疗方法

1.2.1 分组 40例患者随机分入TACE序贯氩氦刀冷冻消融组和氩氦刀冷冻消融序贯TACE组。前者共入组21例患者，先给予TACE术1次，两周后行氩氦刀冷冻消融治疗;依病情TACE可行2～3次，1个月重复。后者共入组19例患者，在氩氦刀冷冻消融治疗后两周给予TACE术，依病情重复应用。术后每两周复查AFP，每月复查上腹部CT观察肿瘤坏死情况;复查肝肾功能、血常规、常规胸片等，检测不良反应及并发症。

1.2.2 TACE术 采用改良Seldinger法行一侧股动脉穿刺，以Cook导管至肝动脉开口处造影，明确肿瘤位置、大小、血供后缓慢注入化疗药物:表柔比星60 mg/m2、氟尿嘧啶1000 mg和或顺铂80～100 mg/m2;随后超选择进入肿瘤供血动脉，确定肿瘤供血动脉后沿导管缓慢注入超乳化碘油约10～30 ml(表柔比星、碘油)栓塞肿瘤末梢血管，必要时辅以明胶海绵颗粒栓塞，以尽可能完全阻断肿瘤血供。术后常规下肢制动24 h;水化、保肝、保护胃粘膜等对症支持治疗。

1.2.3 氩氦刀冷冻消融术 根据病灶大小、部位等确定超导刀的数量和型号，常用2 mm、3 mm、5 mm冷冻刀头;应用B超、或者CT引导定位，避开肺组织、胃及肠管，确定穿刺点和进针深度、角度，在体表做好标记。2%利多卡因做局部浸润麻醉，于穿刺点做一长约0.5 cm的皮肤切口，细针穿刺，进针深度较定位深度预留1～2 cm余地，确定到达穿刺点后，引入导丝，拔针;经导丝引入扩张管和导管鞘;拔出导丝、扩张管，保留导管鞘。插入超导刀，启动氩气冷冻，组织温度达到-165～-120℃持续20 min，超声或CT检测冰球范围应达到肿瘤外缘外侧1 cm处;启动氦气复温至10℃左右;观察冰球大小，调整超导刀深度和角度;重复冷冻-融化循环;缓慢移出超导刀，经导管鞘填塞氩氦刀专用止血绫，拔出导管鞘并包扎。术后常规应用止血药物、抗感染及保肝治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤坏死情况 根据CT检查结果，以病变范围是否缩小或病变是否强化及其强化范围的大小来作为疗效评判的标准。完全坏死:病灶无强化，且DSA造影无强化;不完全坏死:病变部位仍有强化，排除异常灌注和肿瘤冷冻治疗后的周围炎症反应，肿瘤坏死范围在90% ～99%;部分坏死:坏死范围在50% ～89%。于3～6个月内原发灶增大或发现新病灶，判定为肿瘤复发。

1.3.2 无疾病进展生存时间 自2008年3月随访至2010年5月共计26个月，观察患者无疾病进展生存时间。

1.3.3 AFP检测、不良反应及并发症 每2～4周复查AFP、血常规、肝肾功能、胸片、腹部彩超等;观察AFP的变化情况;对骨髓造血功能及肝肾功能的影响。

1.4 结果

1.4.1 肿瘤坏死情况肝脏CT扫描提示，TACE序贯氩氦刀冷冻消融组肿瘤完全坏死11例，不完全坏死6例，部分坏死3例;氩氦刀冷冻消融序贯TACE组完全坏死9例，不完全坏死5例，部分坏死6例;TACE序贯氩氦刀冷冻消融组略优于氩氦刀冷冻消融序贯TACE组，但统计学分析显示差异无统计学意义。

1.4.2 无疾病进展生存共随访26个月，TACE序贯氩氦刀冷冻消融组中位无疾病进展生存时间为10.8月(95%CI 9.4～12.1)，而氩氦刀冷冻消融序贯TACE组中位无疾病进展生存时间为7.1个月(95%CI 6.6～7.5);差异具有统计学意义。

表1 两组无疾病进展生存时间的比较

1.4.3 AFP的变化情况 共31例患者治疗前AFP＞400ng/ml，其中TACE序贯氩氦刀冷冻消融组17例，氩氦刀冷冻消融序贯TACE组14例;治疗过程中和治疗后每2～4周复查AFP;结果发现TACE序贯组AFP下降＞50%者11例，完全恢复正常者4例;氩氦刀冷冻消融序贯组＞50%者6例，完全恢复正常者1例。经统计学分析差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组治疗前后AFP变化的比较(±s)

表2 两组治疗前后AFP变化的比较(±s)

＜0.05分组 AFP(ng/ml)736.8±165.4 253.8±110.8氩氦刀冷冻消融序贯组 694.6±127.0 337.1±189.8 P值治疗前 治疗后TACE序贯组

1.4.4 不良反应及并发症 40例患者中共计6名患者死亡，其中4例为上消化道出血，TACE序贯组1例，氩氦刀冷冻消融序贯组3例;2例为肝功能衰竭，两组各1例;因例数较少未进行统计分析。复查血常规多为Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制，两组之间无统计学差异。转氨酶及胆红素的均为轻度升高，两组之间差异无统计学意义。40例患者中未发现肾功能异常及胸腔积液的情况。在氩氦刀冷冻消融序贯组腹部彩超发现穿刺部位肝包膜下出血2例，均为少量，经对症处理后吸收;而TACE序贯组未发现出血现象。

表3 各组不良反应与并发症的比较(例)

2 讨论

手术依然是原发性肝癌首选的治疗方案，但对于肿块过大、累及范围较广、体质较弱以及转移瘤灶较多的患者，手术的实施受到限制，约80%以上的患者失去手术的机会。因此选择创伤比较小的、可重复的微创治疗方法对患者进行有效的彻底或姑息治疗，改善患者的生存质量是目前临床所关注的问题。

氩氦刀冷冻消融是目前较成熟的物理治疗技术之一，将超低温与升温技术相结合，超导刀中空，其内先后输入高压常温氩气(冷媒)和高压常规氦气(热媒)，在60s内冷冻病变组织至-160℃左右形成冰球，再借氦气在刀尖急速膨胀，快速将冰球解冻、爆裂，摧毁瘤细胞;两个循环后可彻底破坏病变组织［2］;通过细胞内冰晶形成和冰晶的机械性损伤;细胞脱水和皱缩，改变蛋白质的理化性能，产生聚合作用;细胞电解质毒性浓缩和pH值改变，加剧了蛋白质的变性;细胞膜脂蛋白成分变性，细胞膜破裂;血流淤滞和微血管栓塞等机制起到抗肿瘤作用［3］。

TACE是非手术疗法的首选方法;超液化碘油可以栓塞到肿瘤的回流静脉、肿瘤实质及微细的肿瘤血管内，能在肿瘤内存留更长的时间，从而较彻底的阻断肿瘤的供血，使肿瘤缩小，更易于冷冻包裹［4］。同时TACE术还可控制肝内小转移灶。临床研究已证实［5，6］氩氦刀联合TACE治疗原发性肝癌优于单纯氩氦刀治疗和肝动脉介入栓塞治疗。两者联合应用时的先后顺序对患者生存的影响尚无明显定论。国内方文等学者［7］研究发现超低温冷冻可能有利于无碘油沉积区肿瘤组织的毁损并致使侧枝循环血管闭塞。对于中晚期原发性肝癌先应用TACE，然后对碘油缺失区行冷冻治疗，不仅可有效地扩大冷冻治疗指证，减少多次穿刺创伤;并可增加冷冻毁损的范围，减少穿刺通道出血发生的几率［8］。

我科应用TACE及氩氦刀冷冻消融不同的联合顺序治疗40例中晚期原发性肝癌患者，发现TACE序贯氩氦刀冷冻消融组无疾病进展生存时间要略优于氩氦刀冷冻消融序贯TACE组，差异具有统计学意义;并有效避免了氩氦刀穿刺过程中穿刺通道和瘤体出血的风险。对于没有TACE禁忌证的中晚期原发性肝癌患者，我们提倡应首先行TACE术，然后给予氩氦刀冷冻消融治疗;在改善患者生存的同时，减少了出血等并发症，不良反应能耐受;为无法手术切除的中晚期原发性肝癌提供了更为有效的治疗手段。

［1］ 邱春丽，代引海，邱利，等.520例原发性肝癌的供血动脉的临床分析.现代肿瘤医学，2008，17(3):513-515.

［2］ 王洪武，贺声.经皮穿刺氩氦刀治疗肝癌.中国肿瘤临床与康复，2005，12(1):30-33.

［3］ WEAVER ML，ATHINSON D，ZEMEL R，et al.Htpatic cryosurgery in treating colorectal melastases.Cancer，1995，76(2):210-214.

［4］ 王帆，周石.肝动脉化疗栓塞联合氩氦刀冷冻消融治疗原发性肝癌疗效评价.介入放射学杂志，2005，14(6):123-124.

［5］ 朱志刚，曹建民，许健.氩氦刀联合肝动脉介入治疗原发性肝癌的免疫效应研究.介入放射学杂志，2009，18(9):661-663.

［6］ 乞国艳，张富同，安永辉.氩氦刀与肝动脉介入联合治疗原发性肝癌的临床研究.河北医药，2007，29:225-226.

［7］ 方文，滕皋军，何仕成，等.经皮穿刺氩氦刀冷冻鱼肝动脉栓塞化疗联合应用治疗肝脏恶性肿瘤.现代医学.2004，32(6):382-385.

［8］ CLAVIEN P A，KANG K F，MORSE M，et al.Cryosurgery after chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.Gastrointestinal Surg，2002.