厄洛替尼上市后不良反应的文献回顾性分析

卫生部北京医院（100730）刘朋

北京市石景山区广宁街道社区卫生服务中心（100041）王芙荣

北京市东城区妇幼保健院（100007）朱红

厄洛替尼（erlotinib）是一种高效、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过抑制肿瘤细胞的生长或者促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤的作用，对头颈部鳞状细胞癌与非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有较好的疗效[1][2]。随着厄洛替尼不良反应报道的逐渐增多，现对自2007年中国上市后厄洛替尼国内不良反应的文献报道进行分析，总结厄洛替尼的不良反应特点及其临床表现，为临床监测其不良反应并避免严重不良后果提供参考。

1 资料与方法

以“厄洛替尼”、“不良反应”为关键词检索中文期刊全文数据库和万方数据库，收集2007～2012年国内医药学期刊发表的厄洛替尼不良反应文献87篇，共计病例521例，其中死亡病例2例。分别对不良反应所涉及患者性别、年龄、用药及不良反应情况进行分类统计。

附表1 不良反应患者性别与年龄分布

2 结果

2.1 性别与年龄 521例病例中，原发疾病肺

癌482例，胰腺癌31例，喉癌4例，胃癌3例，口腔癌1例。男性384例，占73.7%；女性137例，占26.3%，性别与年龄分布见附表1。

2.2 用药情况 521例病例中，厄洛替尼每日用量均为150mg，313例在化疗期间应用厄洛替尼，并联合应用卡培他滨、长春瑞滨、培美曲塞二钠、多西他赛、吉西他滨、吡柔比星、紫杉醇、足叶乙甙以及铂类制剂（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）；55例合并服用中药，其他153例为化疗后或放疗后单独应用厄洛替尼。

2.3 出现不良反应的时间 521例病例中，服用厄洛替尼后出现不良反应的时间多是在1～7d内，＞28d出现不良反应的病例较少见，但2例死亡病例出现严重不良反应的时间分别为11d和29d，见附表2。

2.4 累及器官及系统 521例病例中，服用厄洛替尼出现的不良反应主要累及躯干、四肢、头面部皮肤（51.5%），其中又以丘疹样皮疹或痤疮样皮疹样病变最为多见，其次为消化系统损害（38.6%），主要表现为肝功能异常和腹泻，其他不良反应散在发生。此外，当不良反应累及呼吸系统时出现2例死亡病例，死因均为服用厄洛替尼后出现急性肺纤维化引起的呼吸衰竭，临床出现低热，抗菌药治疗无效的表现[3]，见附表3。

3 讨论

3.1 不良反应与性别、年龄 从附表1可以看出，厄洛替尼引发的不良反应中男性患者较女性患者更易出现，特别是50岁以上的男性患者发生不良反应的几率较高，约为53.2%，尤其以60岁以上者出现不良反应最为多见，约占总病例的34.0%。因此男性60岁以上患者应用厄洛替尼应密切监测。

3.2 不良反应与合并用药 521例病例中，合并用药出现不良反应的几率（70.6%）高于单独应用厄洛替尼病例，特别是与化疗药物合并使用更为显著。因此，合并用药患者特别是与化疗药物合用患者应注意不良反应的监测。

3.3 不良反应的分析 附表2结果显示，服用厄洛替尼出现不良反应的时间主要集中于7～14d，尤以服药后7d内出现不良反应多见，主要表现为皮疹和腹泻，这是因为表皮生长因子受体（EGFR）的阻断可导致依赖EGFR的细胞的生长停滞及凋亡。有研究显示[4]，2例死亡病例出现不良反应的时间均在14d以后，因此对其引发不良反应的监测和预防应贯穿整个服药期间。从附表3可以看出，服用厄洛替尼出现不良反应主要是皮疹，发病部位多在四肢、躯干、头面部，较少累及手掌、脚掌，又以丘疹样皮疹或痤疮样皮疹最为常见，其机制与抑制EGFR有关，EGFR在表皮的角质形成细胞、皮脂腺、外分泌腺及毛囊上皮细胞中皆有表达，其中在增殖的及未分化的角质形成细胞中表达最多，这些细胞主要位于皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘[5]。厄洛替尼抑制EGFR后可影响角质形成细胞的增殖、分化、转移及粘附，这一理论有助于解释丘疹脓疱性反应和干燥病的发生[6]，厄洛替尼在纳摩尔浓度时即能抑制EGFR依赖的细胞增殖并能阻断细胞周期的增殖。毛囊皮脂腺单位分布较少的部位EGFR亦缺乏，因此皮疹多累及四肢、躯干、头面部，较少累及手掌、脚掌[7]。引发脓疱疮样皮疹的机制是炎症因子释放增加从而抑制EGFR[4]。因此，对于皮疹的治疗应注意避免日光暴晒，防止光敏性皮疹，应用含凡士林的保湿性药物避免皮肤干燥症，联用糖皮质激素。

附表2 服用厄洛替尼后出现不良反应的时间

附表3 不良反应累及的器官及分布

肝功能异常和腹泻是厄洛替尼引发消化系统的主要不良反应，有研究表明[8][9][10]，化疗药物均可引起或加重不同程度的肝损害，损伤的发生机制主要是免疫介导和代谢异常两个方面[11]，包括：①遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低，使药物原型和中间代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞；②干扰肝细胞内的代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死，或直接破坏肝细胞的基本结构，导致细胞外漏；③选择性干扰胆汁分泌或干扰肝细胞摄取血中胆汁成分，引起急性病毒性肝炎或梗阻性黄疸相似的表现的间接肝损害[12]。因此，化疗期间应注意肝功能的监测，必要时联用化疗药。腹泻症状一般较轻，如症状加重可联用止泻药。

间质性肺病是服用厄洛替尼后出现的较为严重的不良反应，其机制目前尚不清楚，但有研究显示，高龄、身体状况差、患有肺部纤维化疾病是诱发间质性肺病导致死亡的危险因素[13]。因此对肺部有间质纤维化的患者，慎用EGFR酪氢酸激酶抑制剂。在使用此类药物过程中应严密观察临床症状及X线胸片的变化。开始用药时最好每周检查胸片1次，以便尽早发现病变，早期停药，及时使用皮质激素，以挽救患者的生命。不全肠梗阻[14]和窦房结综合征是服用厄洛替尼出现的罕见不良反应，目前在治疗上无特殊措施，重在预防。

随着厄洛替尼应用日趋广泛，不良反应也随之增多，故临床医师、药师应坚持合理用药，避免厄洛替尼不良反应发生。