3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成工艺研究

周石洋，陈 玲，黄坤林

（1.重庆牧哥食品有限公司，重庆 401520；2.重庆师范大学 化学学院，重庆 401331；3.西南大学 育才学院，重庆 401524）

0 引言

3，4－二羟基苯甲酸乙酯又名儿茶酸乙酯，常温常压下比较稳定，无臭或微有酚臭味，味微苦［1－5］。3，4－二羟基苯甲酸乙酯具有抗氧化作用，通常用作食品添加剂中的抗氧化剂［4］。它是一种重要的医药中间体，可用于合成3，4－二羟基苯甲酸甲酯等药品。国内外有关合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯的文献很少，目前合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯的方法是用3，4－二羟基苯甲酸和乙醇反应合成，其产率为84.5%。其中3，4－二羟基苯甲酸本身就是一种重要的中间体，直接用它来合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯不经济，应当寻求廉价的合成原料来合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯。4－甲基邻苯二酚是一种比较低廉的合成原料，国内都有生产销售。本文采用4－甲基邻苯二酚为原料，通过氧化［6］、酯化［9］两步来合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯。4－甲基邻苯二酚先与高锰酸钾在催化剂TBAB（四叔丁基溴化铵）作用下发生反应，生成3，4－二羟基苯甲酸；再在催化剂TsOH（对甲基苯磺酸）作用下与乙醇反应，最后合成目标3，4－二羟基苯甲酸乙酯。实验证明，本合成方法提高了产率［7］，在最优条件下产率可达90.5%，降低了成本，具有较好的工业应用前景［8］。目标产物的合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SMP40全自动熔点测定仪（英国STUART公司）；IR200傅立叶红外光谱仪（美国赛默飞世尔公司）；AVANCE－II 500 MHz核磁共振仪（德国Bruker公司）。

4－甲基邻苯二酚、高锰酸钾、无水乙醇、苯、TBAB、TsOH、盐酸、碳酸钠等试剂均为分析纯。

1.2 3，4－二羟基苯甲酸的合成

在250mL圆底烧瓶中放入12.41g（0.10mol）4－甲基邻苯二酚和100mL蒸馏水，然后加入34.33 g高锰酸钾（0.22mol）和一定量催化剂TBAB（四叔丁基溴化铵），投入3～4粒沸石，在回流温度下反应一定时间。当回流不再出现油珠时，停止加热。将反应混合物趁热抽滤，用少量热蒸馏水洗涤滤渣3次，合并滤液并倒入400mL的干净烧杯中，烧杯放在冷水浴中冷却，然后用过量的浓盐酸酸化［9］。将酸化后的溶液减压蒸馏，收集250～252℃的馏分。得到3，4－二羟基苯甲酸14.75g，产率95.7%（GC），熔点198～200℃（197～200℃［4］。IR（KBr，ν／cm－1）：3 218（羧基中的－OH），2 945（（苯环中的＝C－H），1 685（羧基中－C＝O），1 613（苯环中的C＝C），1 295（苯环中对位的－OH），1 236（苯环中邻位的－OH）；1H NMR（CDCl3），δ：9.49（s，2H，－OH），7.35（s，1H，Ph－H），7.34（d，1H，Ph－H），6.82（m，1H，Ph－H）；13C NMR（CD3OD），δ：167.6，150.1，144.9，122.3，121.8，116.5，115.2。

1.3 3，4－二羟基苯甲酸乙酯的合成

在250mL三颈瓶中，加入6.70mL无水乙醇（0.115 mol），摇动下慢慢加入一定量的TsOH（对甲基苯磺酸）作为催化剂，使其混合均匀，并加入3～4粒沸石。加热进行回流，在回流温度下反应一定时间，直至分水器中的水量不再增加［10］。再延长10～15 min，加入25 mL 苯，搅拌，趁热过滤出催化剂（TsOH），将滤液迅速倒入冷水中。固体粗产品从水中析出，过滤，用5% Na2CO3和蒸馏水洗涤滤渣［11］，干燥滤渣，得粗产品17.55g。将干燥好的粗3，4－二羟基苯甲酸乙酯倾入100 mL 的蒸馏瓶中进行蒸馏，收集133～135℃的馏分。得纯产品3，4－二羟基苯甲酸乙酯16.49g，产率94.6%（GC；整体产率90.5%），熔点132～135℃（131～136℃［5］。IR（KBr，ν／cm－1）：3 380（（苯环中的＝C－H），2 954（甲基中的－CH3），2 875（亚甲基中的－CH2－），1 687（羰基中的－C＝O），1 604（苯环中的C＝C），1 295（苯环中对位的－OH），1 221（苯环中邻位的－OH）；1H NMR（CDCl3），δ：9.81（s，1H，－OH），9.40（s，1H，－OH），7.40（s，1H，Ph－H），7.34（d，1H，Ph－H），6.82（m，1H，Ph－H），4.24（d，2H，－CH2－），1.30（d，3H，－CH3）；13C NMR（CD3OD），δ：165.7，150.2，145.1，121.7，121.1，116.6，115.2，60.0，14.2。

2 结果与讨论

2.1 3，4－二羟基苯甲酸合成

2.1.1 催化剂TBAB 用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响

催化剂TBAB（四叔丁基溴化铵）的用量［12］关系到3，4－二羟基苯甲酸合成反应的产率，实验中以反应物的摩尔比的1%～10%催化剂用量来考察其对合成反应的影响，其它反应条件不变。催化剂TBAB用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响见图1。

图1 催化剂TBAB用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响Fig.1 Effect of the amount of the catalyst TBAB on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由图1 可见，当催化剂TBAB 用量为反应物的5%时，其3，4－二羟基苯甲酸合成的产率最高。催化剂用量不足，降低了反应速率，反应物不能完全发生反应，3，4－二羟基苯甲酸合成的产率低；当催化剂过量，催化剂跟产物结合在一起，不易分离开来，使合成产率缓慢下降。因此在合成3，4－二羟基苯甲酸时要控制好催化剂TBAB 的用量，控制在反应物的5%最宜。

2.1.2 高锰酸钾用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响

高锰酸钾在催化剂作用下氧化4－甲基邻苯二酚中的甲基，生成3，4－二羟基苯甲酸。在实验中选取了高锰酸钾和4－甲基邻苯二酚的摩尔比分别为2.0∶1.0、2.1∶1.0、2.2∶1.0、2.3∶1.0、2.4∶1.0进行实验，其它反应条件不变。其高锰酸钾用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响见表1。

表1 高锰酸钾用量对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响Table 1 Effect of the potassium permanganate on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由表1可见，随着高锰酸钾用量的增加其合成产率增大，当高锰酸钾和4－甲基邻苯二酚摩尔比为2.2∶1.0以后，其合成产率几乎不增长。为了尽可能降低合成成本，提高经济效益，控制其摩尔比为2.2∶1.0即可。

2.1.3 反应时间对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响

反应时间分别为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5h，其它反应条件不变，其反应时间对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响见图2。

由图2可见，随着反应时间的增加，3，4－二羟基苯甲酸产率不断提高，当反应进行到3h后，反应产率几乎不增长。反应进行到3h时，其反应物已经反应得比较充分了，延长反应时间对其产率影响较小。故在合成3，4－二羟基苯甲酸时控制合成时间在3h左右。

2.1.4 反应温度对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响

分别选择了80、90、100、110、120、130、140、150、160℃反应温度，其它反应条件不变。得出反应温度对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响见图3。

图2 反应时间对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响Fig.2 Effect of the reaction time on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由图3可见，随着反应温度的升高，3，4－二羟基苯甲酸产率不断提高，当反应温度达到120℃时产率达到最高值，之后反应温度升高，其产率降低。因为随温度的升高，催化剂活性不断提高，温度过高催化剂效果降低，高温还能发生脱羧等一系列副反应，因而产率降低。在合成3，4－二羟基苯甲酸时控制反应温度在120℃。

图3 反应温度对对3，4－二羟基苯甲酸合成的影响Fig.3 Effect of the reaction temperatures on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

2.2 3，4－二羟基苯甲酸乙酯的合成

2.2.1 催化剂TsOH 用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响

考察催化剂TsOH（对甲基苯磺酸）用量对3，4－二羟基苯甲酸合成反应的产率的影响时［13］，选择了催化剂TsOH 用量为反应物摩尔比的1%～10%进行探讨，其它反应条件不变。催化剂TsOH用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响见图4。

由图4可见，当催化剂TsOH 用量为反应物摩尔比的6%时，其3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的产率最高。催化剂用量不足，降低了反应速率，反应物不能完全发生反应，3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的产率低；当催化剂过量，会发生生成酸酐等一系列副反应，也能导致其合成产率低。因此在合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯时要控制好催化剂TsOH 的用量，控制在反应物摩尔比的6%最宜。

图4 催化剂TsOH 用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响Fig.4 Effect of the amount of the catalyst TsOH on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

2.2.2 乙醇用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响

选取乙醇与3，4－二羟基苯甲酸的摩尔比分别为1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0、1.5∶1.0 进行实验，其它反应条件不变。其乙醇用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响见表2。

表2 乙醇用量对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响Table 2 Effect of the ethanol on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

由表2可见，随着乙醇用量的增加其合成产率也相应增加［14］，当乙醇与3，4－二羟基苯甲酸的摩尔比为1.2∶1.0时，其产物产率最高，之后随乙醇用量增加，其产物产率降低。因为过量的乙醇能发生一系列副反应，如产生乙醚等，故降低了3，4－二羟基苯甲酸乙酯的产率，并且浪费了乙醇。因此在合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯时，控制其摩尔比为1.2∶1.0即可。

2.2.3 反应时间对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响

探讨反应时间对3，4－二羟基苯甲酸乙酯的影响时，选取了1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5h反应时间进行研究，其它反应条件不变，其反应时间对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响见图5。

由图5可见，随着反应时间的增加，3，4－二羟基苯甲酸乙酯产率不断提高，当反应进行到3h后，达到最高值，之后随着时间延长，产物产率下降。因为随着时间的延长，反应物发生了分解等一系列副反应，因此降低了产物产率。故在合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯时控制合成时间在3h左右。

图5 反应时间对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响Fig.5 Effect of the reaction time on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

2.2.4 反应温度对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响

分别选择了50、60、70、80、90、100、110、120、130、140℃反应温度进行探讨，其它反应条件不变。得出反应温度对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响见图6。

图6 反应温度对对3，4－二羟基苯甲酸乙酯合成的影响Fig.6 Effect of the reaction temperatures on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

由图6可见，随着反应温度的升高，3，4－二羟基苯甲酸乙酯产率不断提高，当反应温度达到90℃时产率达到最高值，之后反应温度升高，其产率降低。因为随温度的升高，催化剂活性不断提高，温度过高催化剂效果降低，高温还能发生一系列副反应，如乙醚、乙烯等生成，因而产率降低。在合成3，4－二羟基苯甲酸乙酯控制反应温度在90℃。

2.3 3，4－二羟基苯甲酸和3，4－二羟基苯甲酸乙酯的红外谱图分析

采用IR200傅立叶红外光谱仪，通过KBr压片法对中间产物和目标产物进行红外光谱表征，扫描范围4 000～500cm－1。其中间产物3，4－二羟基苯甲酸的红外光谱图见图7；目标产物3，4－二羟基苯甲酸乙酯的红外光谱图见图8。由图7 可见，中间产物在3 218cm－1处的吸收峰是羟基－OH 的伸缩振动的特征吸收峰；2 945cm－1处的吸收峰是苯环中的氢＝C－H 的面外弯曲振动，表明中间产物中有苯环结构的存在；1 685cm－1处吸收峰是羰基－C＝O 的伸缩振动的特征吸收峰；1 613cm－1处的吸收峰是苯环C＝C 的伸缩振动的特征吸收峰；1 295cm－1处苯环对位羟基－OH 伸缩振动的特征吸收峰；1 236cm－1处苯环邻位羟基－OH 的伸缩振动的特征吸收峰。中间产物的红外光谱表征结果与3，4－二羟基苯甲酸结构一致。由图8可见，目标产物在3 380cm－1处吸收峰是苯环中的氢＝C－H，同样也表明目标产物中有苯环结构的存在；在2 954cm－1处吸收峰是甲基－CH3的面外弯曲振动；2 875cm－1处吸收峰是亚甲基－CH2－的收缩振动特征吸收峰；1 687cm－1处吸收峰是羰基－C＝O 的伸缩振动的特性吸收峰；1 604cm－1处吸收峰是苯环C＝C的伸缩振动的特性吸收峰；1 295cm－1处苯环对位羟基－OH 伸缩振动的特征吸收峰；1 221cm－1处苯环邻位羟基－OH 伸缩振动的特征吸收峰，表明目标产物中有羧酸的存在。目标产物的红外光谱表征结果与3，4－二羟基苯甲酸乙酯结构一致。

图7 3，4－二羟基苯甲酸红外光谱图Fig.7 IR spectra of 3，4－dihydroxybenzoic acid

图8 3，4－二羟基苯甲酸乙酯红外光谱图Fig.8 IR spectra of 3，4－dihydroxybenzoate

3 结论

以4－甲基邻苯二酚为原料，经过高锰酸钾氧化、乙醇酯化两步反应合成产物3，4－二羟基苯甲酸乙酯。氧化的最佳条件为：催化剂TBAB 用量为反应物摩尔比的5%、高锰酸钾与4－甲基邻苯二酚摩尔比为2.2∶1.0、反应时间为3h、反应温度为120℃；酯化的最佳条件为：催化剂TsOH 用量为反应物摩尔比的6%、乙醇与3，4－二羟基苯甲酸摩尔比为1.2∶1.0、反应时间3h、反应温度90℃。在最佳条件下，3，4－二羟基苯甲酸乙酯的产率可达90.5%。

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