氟喹诺酮类药物不良反应回顾性分析

2013-10-10刘珊珊肖特

河北医药 2013年2期

刘珊珊肖特

氟喹诺酮类药物是在喹诺酮母环的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所得［1］，这类抗菌药物具有理想抗菌药物的所有特征，即可口服又可注射。氟喹诺酮类药物抗菌谱广，作用强，有较高的组织、血浆浓度和高清除率，与其他抗菌药物之间无交叉耐药现象［2］。临床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系统感染性疾病效果较好［3］，但近些年喹诺酮类药物的不良反应报道较多，而氟喹诺酮类药物的不良反应一般为：胃肠反应、神经系统反应、皮疹、关节性反应、偶见溶血、肾功能不全、血小板减少以及QTc间期延长等。据WHO公布的资料表明全世界约有三分之一死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用药所致。过敏反应是最常见的不良反应。为了避免和减少ADRs的发生，本文对我院102例该类药物不良反应报告进行回顾性分析，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2006至2008年我院由于门诊西药房退药中，医生上报的所收集整理归纳的氟喹诺酮类药物不良反应共102例。其中男62例，女40例;年龄18～86岁;原发病为呼吸道45例，泌尿生殖系统感染36例，消化系统感染8例，妇科感染7例，骨外科术后预防感染6例。

1.2 方法采用回顾性调查方法，调查出在我院门诊就诊或者病房就诊的患者，因服用氟喹诺酮类药物，引起的ADR，由临床科室上报的不良反应，按照国家药品监督管理局制定的药品不良反应报告表及网上填写药品不良反应报告表，卫生部药物不良反应筛选标准进行筛选。

1.3 统计调查内容包括患者年龄、性别、原患疾病、既往病史、累及的器官和系统、不良反应临床表现及给药途径、因果关系评价及转归进行分类整理归纳。因果关系评价，执行国家药品不良反应监测中心统一制定的6级标准，即肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

2 结果

2.1 氟喹诺酮类药物导致不良反应年龄与性别分布：在102例ADR报告中，男62例，女40例;年龄18～86岁。见表1。

2.2 用药分析 102例不良反应中涉及的药物共有6个品种，包括注射部位给药和口服给药，多以注射为主。其中左氧氟沙星引起的ADR居首位，38例占37.3%。其次为加替沙星、洛美沙星，分别为28例和22例，占27.4%和21.5%。见表2。

表1 氟喹诺酮类药物导致不良反应年龄与性别分布

表2 氟喹诺酮类药物引起不良反应药物概况 n=102

2.3 患者既往病史肺心病者15例，高血压5例，糖尿病3例，肿瘤8例，药物过敏史5例。

2.4 ADRs累及系统或器官及主要临床表现 102例ADR中皮肤及其附件损害42例，占41.2%;其次是消化系统16例，占15.6%。见表3。

表3 102例ADRs累及系统或器官及主要临床表现 n=102

2.5 氟喹诺酮类药物不同给药途径与不良反应概况见表4。

表4 氟喹诺酮类药物不同给药途径与不良反应概况n=102，例

2.6 不良反应治疗手段分析见表5。

2.7 不良反应治疗效果分析见表6。

2.8 评价结果及转归肯定19例(18.63%)，很可能72例(70.59%)，可能 11 例(10.78%)。

表5 治疗手段分析表 n=102

表6 不良反应治疗效果统计分析表

3 讨论

从表1中可见氟喹诺酮类药物与患者的性别年龄无直接相关性，与给药方法可能有相关性。从表2可见我院6种氟喹诺酮类药物较易发生ADRs的顺序为：左氧氟沙星＞加替沙星＞洛美沙星＞环丙沙星＞氧氟沙星＞氟罗沙星，而从表3可见氟喹诺酮类药物发生ADRs累及系统或器官从类型上看，应为：皮肤过敏反应＞胃肠系统＞神经系统＞心血管系统等。有些患者出现不良反应，登记不良反应表有多方面的不良反应，例如既有神经系统不良反应，又有心血管系统不良反应等，在统计时按主要不良反应进行分析归纳。

3.1 各类不良反应分析

3.1.1 皮肤过敏反应：使用氟喹诺酮类药物后，皮肤过敏反应(包括红斑、瘙痒、风疹和皮疹)，主要表现为皮疹、发热发红、瘙痒、脱屑，严重者可有重型药疹，过敏性休克。此反应多在用药后3 d左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程，个别出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。药物引起的光敏反应包括：光毒性反应和光变态反应。暴露在太阳下的皮肤区域，临床表现范围从中度的红斑到大疱疹，严重者可引起皮肤脱落糜烂。光毒性最强的喹诺酮类药物主要可诱导单纯态氧和原子团而引起严重的组织损伤。1985年迄今约12种FQNs因严重毒性停止生产或限制使用，其中缘于克林沙星、BAY3118等7种是由于强光毒性［4］，但极力主张在使用氟喹诺酮类药物治疗时，应避免暴露在阳光或人工紫外光源下。在已上市的氟喹诺酮中，8位甲氧基取代的莫西沙星和加替沙星的光毒性最小;而8位氟取代的洛美沙星、氟罗沙星和司氟沙星光毒性最明显，如在豚鼠的光毒性实验中，司氟沙星、洛美沙星、依诺沙星和氧氟沙星的最大无光毒性剂量分别为 1、2.5、10和10 mg/kg［5］。

统计表明，此次调查不良反应以过敏性不良反应最多见，主要表现为皮疹、瘙痒、注射部位皮肤发红等，共42例占总数的 41.2%。

3.1.2 消化系统不良反应：使用喹诺酮类药物治疗的共同不良反应是胃肠道症状，多在口服时发生，静脉给药也时有发生，主要表现为厌食、恶心、腹胀、腹泻、呕吐。最严重的病例是消化道出血。其中环丙沙星引起的消化系统不良反应最为突出［6］。

在消化系统方面该类药物引发的ADR，经我院不良反应报表分析排第二位，共计发生12例，占15.6%。主要表现为恶心呕吐、食欲不振等胃肠道反应。

3.1.3 神经系统不良反应：氟喹诺酮类药物具有良好的脂溶性，易于透过血脑屏障进入脑组织，因此对中枢神经系统会造成一定的作用，增加中枢兴奋性。症状可见神志改变，抽搐、癫痫样发作、短暂性视力损伤、头痛头昏、睡眠紊乱等。据此次统计，我院此类药物不良反应为：头晕、头痛、失眠、烦躁、多梦等神经症状，共发生12例，占11.8%。

3.1.4 其他：由表3所见，除了皮肤过敏反应、消化系统不良反应、神经系统不良反应外，还有全身性不良反应、心血管系统不良反应(例如氟喹诺酮类药物所致心肌传导紊乱、QTc间期延长及恶性室性心律失常，表现为心慌、心悸、胸闷等)、血液系统不良反应(急性粒细胞减少、血小板减少等)、肝胆系统不良反应(肝功异常，表现为转氨酶升高)、内分泌系统不良反应、呼吸系统不良反应、肌肉骨骼系统不良反应、听觉障碍等。

3.2 不良反应治疗分析因为在我院氟喹诺酮类药物引起的不良反应，多为过敏反应，其表现为各型皮疹、荨麻疹和瘙痒，轻微者停药后即见缓解，如持续不消失，可适当服用1～2 d的抗过敏药。最严重的皮肤过敏反应是剥脱性皮炎，表现为病损的皮肤呈片块状脱落，一旦出现了这种可疑的表现，应立即找医生进行治疗。

其他不良反应，比如神经系统的头昏、头痛、失眠、瞌睡等;消化系统的恶心、轻微呕吐、腹泻、腹部不适等;循环系统的心悸、心率加快、心率稍缓等。这些不良反应如果比较轻微，患者可以耐受，可以配以能减轻不良反应的药物继续用药;如果耐受不了，即应立即停药。一般停药后不作任何处理，不良反应就会消失。有些药物可出现血液系统的不良反应，如白细胞减少、血小板减少等，这只有查血才能发现，患者自己往往并无感觉。好在非处方药多为短期用药，药物一停，这些感觉不到的不良反应就随之消失了。有的药物会引起血液中的转氨酶、尿素氮水平上升，说明药物对肝、肾功能有损伤，特别是体弱的老年人和小儿以及肝、肾功能不全的患者，须慎用或不用这些药。如果查血确实存在肝、肾功能不佳时，应请医生进行处理。

比较突然而难防的是特异性反应，谁也不知道自己是否存在某种先天性特异质，总是等到反应出现后才知道。例如青霉素过敏等。一旦出现这种情况，应立即停药，尽快请医生给予处理。并且终生牢记任何时候都不要再用此类药物，而且最好将家族过敏史、病史一并告知医生，以便医生做出相应的处理。

经过统计分析，不良反应能够在停药后自行消退，占47.06%。有23.53%的患者发生不良反应后，医生给予口服抗过敏药的处理，口服抗过敏药品为：氯雷他啶、马来酸氯苯那敏等。有10.78%的患者，经过了注射给药后，方才治愈，一般给药为地塞米松注射液入壶治疗。有患者引发胃肠系统不良反应后，有呕吐、腹泻等症状，在治疗不良反应的过程中，视其病症对其进行相应的补充电解质的治疗。

3.3 从氟喹诺酮类药物结构分析不良反应产生的原因氟喹诺酮类药物是喹诺酮分子的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所获得［1］，该类药物具备了理想抗菌药物所具有的全部特征，既可以口服，又可以非肠道给药。其抗菌作用强，抗菌谱广，有较高的组织、血药浓度，化学及生物学性能稳定，相对毒性较低。由于结构不同于其它抗菌药，细菌对其耐药性低，药物在体内分布广，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系统感染性疾病效果较好［3］。因此临床应用广泛，但随着第5个氟喹诺酮类药物-加替沙星在美国的撤市［7］，其临床安全问题也应引起我们足够的重视。

氟喹诺酮类药物分子中有氟原子，具有一定的脂溶性，能较好的通过血脑屏障进入脑组织，使中枢神经兴奋增高［8］，故用药后会导致神经系统不良反应，其症状表现为：头晕头痛，失眠烦躁等［9］。经本次调查显示，该类药物引起神经系统不良反应14例，占总数的13.7%。

氟喹诺酮类药物抗菌谱广，吸收迅速，半衰期长，疗效显着，使用方便，价格适中，但不良反应报道较多［9］，从本次调查看出，以左氧氟沙星不良反应报道最多，其次为加替沙星。因此在临床使用中，应严格掌握其适应证，疗程不应过长，用药过程中应严密监视病情变化，发现不良反应症状后，应及时停换药物，尽快、尽早采取治疗措施，以避免造成不良影响。严格掌握适应证，避免滥用，认真选择患者，最大限度地减少不良反应。由于据有关报道叙述，氟喹诺酮类药物对生殖系统有影响，并损失关节软骨、DNA损害和免疫系统异常［10］。所以该类药物可以造成胎儿畸形、儿童关节病变，所以对孕妇、儿童及哺乳期妇女应禁用或慎用。而有肝肾功能减退的患者，肝肾代谢功能和肾脏清除率低，药物消除延迟致使血药浓度升高，易致不良反应的发生［11］，所以应该权衡利弊后慎用该类药物，并调整其剂量。应用氟喹诺酮类药物后可出现中枢神经系统症状，其原因与氟喹诺酮类分子结构中的氟原子和哌嗪环有关，因此有癫痫和脑动脉硬化的患者应慎用或不用该类药物。氟喹诺酮类药物最常见的不良反应就是变态过敏反应，往往也跟患者的过敏体质有关，若患者对一种氟喹诺酮类药物曾经过敏，则不应再用其他氟喹诺酮类药物，因为该类药物品种间有交叉变态反应。如发现有变态反应发生，应立即停药并给予相应处理。所以患者就诊时用药应注重询问是否有过敏史。

3.4 注射给药易引发不良反应 “注射给药比口服给药要好”这是个误区。部分医务工作者已习惯建议患者打针。在诊断明确的情况下，同样的药物，注射给药显效比口服要快，但注射给药在所有给药方式中，危险系数最大。但是因注射给药，起效快，作用迅速，易维持血药浓度，所以由表2所见门诊患者多采用静脉注射给药方式，因此ADR所涉及的药物也以注射剂为主。

从我院门诊调查显示该类药物发生不良反应是多以过敏性皮疹和胃肠反应为最常见，因为氟喹诺酮类药物具有良好的脂溶性，易于透过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经系统有一定的作用，所以注射给药最易引起ADRs不良反应发生，所以提示临床医生在病情可以允许的情况下，应给予重视，尽量多采用口服给药，以增加用药的安全性。

3.5 新投入使用的药品应对其使用密切关注我院近几年最新用药加替沙星，加替沙星(gatifloxacin)日本杏林公司研究，BMS公司于1999年12月在美国首次上市，随即在墨西哥上市。是8-甲氧基氟喹诺酮类外消旋体化合物，是近年来上市的一种氟喹诺酮类抗菌药物，被称为“新喹诺酮类”或第4代喹诺酮类抗菌药［12］，具有优良的药代动力学和药效学特征［13］。在调查表明加替沙星发生不良反应仅排第2，尤其是在出现血糖紊乱不良反应报告，加替沙星的发生率远远高于其他氟喹诺酮类药物。有报道指出加替沙星低血糖事件发生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰;高血糖事件发生率：非糖尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰。因此，美国FDA要求修改加替沙星说明书，禁止该药用于糖尿病患者，而目前我们所用商品的说明书后来也注明了这一点加替沙星诱发糖代谢紊乱的机制尚未完全阐明，可能是通过阻止胰岛细胞ATP敏感的钾通道，促进胰岛素释放，降低血糖;也可激发胰岛β细胞的空泡形成，导致胰岛素水平下降，诱发高血糖［14］。而在本次调查中有一例输加替沙星注射液后出现血糖升高症状，经询问患者，了解到患者曾有糖耐量异常。因此，对于糖尿病患者或者可疑糖尿病患者应避免使用，而对一旦发生血糖降低或血糖升高不良反应的患者，应立即停用，采取合理措施，避免有害事件的发生。

总之，随着氟喹诺酮类药物在临床上的广泛应用，及其发现的不良反应相应的不断增多，合理使用该类药物应得到更多的重视。

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