黄芩苷滴丸成型工艺的研究

崔佰吉，张宏梅，张秀荣 (吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013)

黄芩苷(baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，临床主要用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎的辅助治疗，同时黄芩苷也具有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎抗变态反应、解毒、抗癌反应等效能［1］。黄芩苷为难溶性药物，普通固体制剂生物利用度低［2］。市场上黄芩苷的制剂主要为片剂和胶囊剂，生物利用度相对较低，存在一定程度上资源的浪费，曾有报道有关黄芩苷滴丸制剂的制备方法［3-4］，方法均采用聚乙二醇类为基质进行滴丸的制备。本研究采用混合基质，采用与实际生产过程中相近的实验滴丸机进行滴丸的制备，完善了黄芩苷滴丸的制备工艺，使其更加适合工业化生产的需要，为生产该滴丸提供参考依据。

1 材料与仪器

黄芩苷(南京泽朗医药科技有限公司南京公司，100521)。PEG6000(聚乙二醇6000)(化学纯 国药集团化学试剂有限公司，批号:F20100514);PEG4000(聚乙二醇4000)(化学纯国药集团化学试剂有限公司，批号:F20100322);液体石蜡(药用辅料吉林江城油脂化工有限责任公司批号:090504);甲基硅油(分析纯黏度500 mm2/S±25 mm2/S天津市瑞金特化学品有限公司批号:20100514)。

FA1104N电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司);DWJSY-Ⅲ型实验用滴丸机(烟台康达尔药业有限公司);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);游标卡尺(最小量度:0.02 mm哈尔滨量具刃具集团有限责任公司)。

2 方法与结果

2.1 黄芩苷滴丸的制备

将黄芩苷粉末研磨，过200目筛，加入熔融的基质中，搅拌均匀，保持料温，调整滴距，然后从滴灌上部的加料口加入药液，保温5 min。待冷凝温度、药液温度等达到制备条件时，进行滴制。滴制完毕后，收集滴丸，除去滴丸表面冷却剂，即得。

2.2 基质不同比例的筛选

聚乙二醇类基质，无生理作用而易溶于体液，能够促进药物的体内释放速度，同时提高生物利用度，根据文献［5］，PEG400，2000，4000 和 PEG6000 在滴丸制备过程中比较常用，且联合应用可以改善滴丸的硬度和成型效果。本研究采用PEG4000和PEG6000联合应用制备滴丸，结果表明，PEG6000用量大，基质稠度大，滴丸硬度大，但易造成拖尾;而PEG4000用量大，滴丸硬度小。因此采用混合基质效果较好，初选PEG4000∶PEG6000比例为1∶1～1∶3，结果见表1。

2.3 药物与基质比例的筛选

选择PEG6000∶PEG4000(1∶1)混合物作为基质，药物和基质的配比分别为 1∶3、1∶4、1∶5、1∶6进行试验。结果见表2。由实验结果可知，基质的比例越大，越容易滴制，且滴丸的各项指标也趋于完善，但考虑到载药量的减少，这必将加大患者的服用量，在丸成型较好的情况下，应尽可能加大药物所占的比例。因此初选药物和基质比为1∶5为最佳比例。

表1 基质不同比例试验结果

表2 药物与基质不同比例试验结果

2.4 正交实验设计

根据单因素考察的实验结果，选定基质，药物与基质的比例，药液温度，冷却剂温度四个因素，每个因素选3个水平，采用L9(34)正交试验对滴丸成型工艺进行优选，滴口内径2.5 mm，滴盘温度85℃，滴距5 cm，液体石蜡为冷却剂，冷却温度10℃，冷却柱高度为100 cm。正交设计表见表3。

评价指标:本实验以滴丸圆整度(Ⅰ)、丸重变异系数(Ⅱ)、溶散时限(Ⅲ)，优选试验条件。

溶散时限参考2010版《中国药典》方法进行测定。依据各指标的重要性确定其权重系数分别为:0.3、0.3、0.4加权评分，综合评分公式:=(Ⅰ/Ⅰ最大值×0.3+Ⅱ最小值/Ⅱ ×0.3+Ⅲ最小值/Ⅲ ×0.4)×100。综合评分为总分100分来评定，正交试验结果见表4、5。从表4的直观分析和表5的方差分析可知，各因素对滴丸成型影响大小为A＞B＞C，其中A有显著意义。滴丸的最佳滴制工艺为A1B3C3，即基质为PEG4000∶PEG6000(2∶1)，药物与基质的配比为1∶6，滴制温度为90℃。

2.5 验证试验

按最佳工艺制备3批滴丸样品，按评价指标进行制剂检查，结果见表6。

表3 正交试验中的因素水平

表4 正交试验方案及结果

表5 方差分析表

表6 验证试验结果

3 讨论

由于本滴丸剂的制备采用实验滴丸机进行，所以有一些实验过程中的参数没有经过筛选，直接进行试验。经过长期的预实验发现，滴丸成型的影响因素主要是基质的比例、主药与基质的配比和滴制温度有密切相关性，选择聚乙二醇类基质，滴盘的温度一般为85～90℃是完全能够适应各种生产的需求，所以本研究只选择控制油浴，即滴制温度。另使用液体石蜡作为冷却剂价格比较低廉，更加适合生产节约成本的要求，滴制过程中的冷却温度和滴制距离也经过预实验的筛选，适合本研究的应用。

滴丸与常规剂型比较，工艺简单、生产周期短，更加突出的优点是能够提高药物的生物利用度，黄芩苷提取物经微粉碎后，理论上有利于药物的分散及生物利用度的提高，而且对滴丸的外观质量有很大影响。实验结果表明，当黄芩苷粉碎度小于80目时，出现药物与基质混合不均，制成的滴丸表面粗糙，重量差异较大;粉碎度在达200目时，药物与基质混合效果较好，滴丸圆整度、表面光滑度和重量差异均良好。所以本实验采用过200目筛的提取物粉末进行滴丸的制备。但不同目数的粉末对滴丸体外释放度的影响还不明确，具体的质量控制等工作还有待于进一步的研究与完善。

［1］张喜平，田 华，程琪辉.黄芩苷的药理作用研究现状［J］.中国药理学通报，2003，19(11):1212-1214.

［2］宋群亮，张 平，夏 源，等.黄芩苷分散片的制备及质量控制.中国药房，2007，18(15):1144-1145.

［3］陈三宝.黄芩苷滴丸成型工艺研究［J］.安徽医药，2008，12(5):395-396.

［4］王玉秀，贾金萍，陈大为，等.黄芩苷滴丸成型工艺考察［J］.中国医院药学杂志，2011，31(10):837-839.

［5］田 凤，杨书良.正交试验法优选欣脑泰滴丸的成型工艺［J］.黑龙江医药，2007，20(2):132-133.