甲基强的松龙在重症手足口病神经系统受累患儿中的应用

毕晶 王冬萌 孙正纤

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病，普通病例预后良好，少数病例可出现神经系统受累。由于手足口病神经系统受累患儿与普通病例早期临床表现不容易区分，首诊时容易忽略，但病情却进展凶猛，若出现肺出血、肺水肿等呼吸循环并发症，患儿可在短时间内死亡，给治疗带来极大困难。目前，激素治疗手足口病得到有利和有害结果均有报道［1，2］。本研究以手足口病神经系统受累患儿为研究对象，探讨甲基强的松龙在治疗手足口病神经系统受累患儿中的适应证及其剂量的把握，以利于降低手足口病神经系统受累患儿病死率、提高治愈率、同时又最大限度的减少大剂量激素所引发的不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2008年2月至2009年6月收治重症手足口病合并神经系统受累患儿68例为研究对象。诊断参照卫生部颁发《手足口病诊疗指南(2008年版)》(以下简称《指南》)［1］，将重症患儿分为A组、B组。A组34例中，年龄6个月～＜1岁，男5例，女7例;年龄1～5岁，男12例，女10例;B组34例中，男7例，女7例，年龄6个月～＜1岁，男8例，女12例;年龄1～5岁。2组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入标准 (1)年龄6个月～5岁;(2)能够配合治疗者;(3)急性起病;(4)住院时间至少3 d;(5)外院未应用甘露醇、丙种球蛋白、甲基强的松龙等干扰治疗。

1.3 排除标准 (1)原有结核病或不能排除结核病不适宜应用激素者;(2)原有肾病或狼疮等正在应用激素者;(3)手足口病后又感染其他疾病者。

1.4 研究对象分组 (1)入选病例符合《指南》(2008版)中《手足口病神经系统受累诊断标准》及《危重症手足口病诊断标准》任何一条视为重症手足口病神经系统受累患儿。(2)采用分层随机化的方法：①年龄相同或相近(相差半岁以内);②病情基本相似;③致病病毒相同等影响疗效的条件分层。同一层内的患儿再随机分到A、B 2组中，分别组成A组、B组。

1.5 治疗方式及内容 A组：采用基础治疗，给予利巴韦林10 mg·kg-1·d-1静脉点滴，以及退热、维持水电平衡、能量合剂对症支持，甘露醇降颅压、丙种球蛋白抑制过度炎性反应，同时应用甲基强的松龙10 mg·kg-1·d-1。B组：基础治疗内容同A组，同时应用甲基强的松龙(天津药业焦作有限公司生产，批准文号H20070007)。20 mg·kg-1·d-1。2组疗程均为3 d。

1.6 观察指标与方法 2组均收集体温、脉搏、血压、神经系统症状和体征(头痛、呕吐、激惹、肢体抖动、脑膜刺激征阳性)、意识改变情况(精神萎靡、嗜睡、昏迷)，并进行末梢血白细胞、脑脊液白细胞、血糖、CRP、咽拭子PCR病毒检测等。体温由护士日4次测表、并登记在体温单上;脉搏、呼吸、血压经心电监护仪监测并由护士记录在重症记录单上;临床症状及体征的变化：由研究者本人记录;末梢血白细胞、脑脊液白细胞、血糖、CRP均由化验室统一出结果;病原学检测：采集咽拭子，送往保定市疾控中心做EV71、CoxA16和其他肠道病毒检测。

1.7 质量控制

1.7.1 确定研究对象：①严格参照《指南》的诊断标准;②由2～3名副主任医师以上专家共同确定，以保证研究对象的同质性及代表性。③研究对象分组时考虑混杂因素的影响，采用分层随机化的方法提高对比组之间的均衡性、可比性。

1.7.2 参与本研究相关人员研究前经统一培训，规范操作方法和步骤，同时在研究过程中进行监督和检查，及时对资料进行检查和整理，以确保资料完整和准确。

1.8 统计学分析应用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿治疗前情况比较

2.1.1 2组患儿治疗前基本生命体征、辅助检查情况比较：重症患儿中除1例入院时体温不升外，余均出现发热，2组患儿体温、心率、血压比较差异无统计学意义(P＞0．05)。2组患儿外周血白细胞均升高明显，但差异无统计学意义(P＞0．05);CRP符合病毒感染的特点，均在正常范围。2组脑脊液均异常，脑脊液改变为无色透明，压力正常或轻度升高，脑脊液白细胞计数以单核细胞为主，蛋白正常或偏高，糖、氯化物均正常，涂片未见到细菌，培养及药敏无菌生长，2组脑脊液白细胞计数和血糖增高比较差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表1 2组患儿治疗前生命体征、辅助检查比较n=34，±s

表1 2组患儿治疗前生命体征、辅助检查比较n=34，±s

舒张压(mm Hg) 70 ±6 71±6 0．6205 ＞0．05外周血白细胞( ×109/L) 15．7 ±1．6 16．2 ±0．8 1．5485 ＞0．05脑脊液白细胞( ×106/L) 113±12 118±9 1．9987 ＞0．05 CRP(mmol/L) 7．4 ±0．7 7．7 ±0．5 1．7939 ＞0．05血糖(mmol/L)10．9 ±1．0 11．4 ±1．1 1．8284 ＞0．05

2．1．2 病原检出：2组患儿病原学检出情况差异无统计学意义(P ＞0．05)。见表 2。

表2 2组患儿治疗前病原学检出情况比较 n=34，例

2．2 2组患儿治疗后情况比较 2组患儿体温恢复至正常的时间、心率随热退而降至正常的时间、血压恢复至正常的时间经比较差异均无统计学意义(P＞0．05)。2组患儿头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性等症状、体征短期内均很快消失，肢体抖动持续时间相对较长，各指标两组间比较差异均无统计学意义(P＞0．05)，脑脊液恢复正常是临床治愈出院的指标，2组间脑脊液恢复正常的时间比较差异无统计学意义(P＞0．05)。见表3。

表3 2组患儿治疗后情况比较n=34，±s

表3 2组患儿治疗后情况比较n=34，±s

头痛 3．2 ±0．4 3．4 ±0．4 1．9877 ＞0．05呕吐 0．82 ±0．23 0．74 ±0．27 1．4035 ＞0．05嗜睡 3．17 ±0．41 4．15 ±1．3 0．1899 ＞0．05肢体抖动 7．8±2．8 7．0±3．1 0．1138 ＞0．05脑脊液13．5 ±2．0 12．8 ±1．5 0．1022 ＞0．05

2．3 2组不良反应情况比较 B组窦性心动过缓，血压升高、呕吐物或排便颜色改变等不良反应发生率高于A组(P＜0．01)。见表 4。

3 讨论

手足口病是非脊髓灰质炎肠道病毒引起的常见传染病之一［2］。主要症状表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹、溃疡，部分病例可出现神经系统受累，极少数发展为重症和危重症［3］，主要发生在小于5岁儿童，而死亡病例多是小于3岁儿童，重症患儿的病死率为10%～25%。其死亡主要原因为神经源性肺水肿和肺出血，如何降低病死率，提高治愈率，成为儿科医生的一项挑战。持续高热不退(体温＞38．5℃，持续3 d以上)是重症手足口病的临床表现之一。另外肢体抖动、嗜睡、呕吐、精神萎靡等神经系统受累症状也较常见。我国台湾长庚医院根据重症病例的发病特点，提出四肢反射性抖动、呕吐、嗜睡是重症病例的前驱症状［4］，与本研究观察特点较一致。而重症两组患儿外周血白细胞及血糖均升高，考虑与应激反应有关，为重症患儿自主功能失调的表现。血糖升高一般均出现在有重症倾向的患儿，但应激性高血糖多为一过性，随着病情的恢复和好转血糖可恢复正常，由此说明高血糖是HFMD病情判断的指标之一。胡静等［5］分析94例重症手足口病并发病毒性脑炎临床病程，结果显示，重症手足口病并发病毒性脑炎患儿其中血糖＞7．8 mmol/L者住院时间明显延长。本研究重症2组CRP符合病毒感染特点，无异常增高，提示与疾病严重程度无关。重症组脑电图异常，主要为阵发性高波幅慢波，提示脑电波活动受抑制，符合病毒性脑炎的特点。本研究病毒分离阳性率82．8%，其中EV71检出率46．8%，高于其他病毒检出率，CoxA16检出率35．9%，未检出其他肠道病毒，但2组差异无统计学意义(P＞0．05)，说明重症组手足口病神经系统受累可能与EV71感染密切相关。2008年我国共报道 HFMD病例489 073例，EV71感染占实验室诊断死亡病例的96．43%［6］。

表4 2组患儿甲强治疗后不良反应发生情况比较n=34，例

重症患儿的重点应该严格限制液体，积极降颅压，应用丙种球蛋白，同时合理使用激素;联合使用大剂量的甲基强的松龙及丙种球蛋白有协同和互补作用，可提高治愈率。重症手足口病神经系统受累患儿死亡的主要原因是神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)、肺出血。NPE确切发病机制目前尚不清楚，公认的有冲击伤和渗透缺陷理论［7］。NPE在脑损伤后较短时间内即可发生，且进展迅速，对疾病的预后可产生重要影响，因此，如何阻止严重的中神经损害，阻断NPE、循环衰竭的发生，成为临床医学的重大课题［8］。卫生部《指南》(2008版)建议HFMD神经系统受累重症病例或心肺衰竭者可给予短期大剂量糖皮质激素冲击疗法。但使用激素能否阻止NPE的发生，激素使用量越大是否越能够提高治愈率，降低病死率，学术界仍有争议。从免疫学角度来看，神经系统受累阶段适当应用糖皮质激素，可抑制过强的炎症反应，增强Trey细胞的功能和数量，但是，一旦进入到神经源性肺水肿(PE)及心肺衰竭阶段，此时机体免疫功能已处于代偿性抗炎反应综合征(CARS)或混合性拮抗反应综合征(MARS)状态，若此时使用大剂量糖皮质激素可能促使机体进入免疫衰竭，导致病毒更难以消除。首都医科大学附属北京儿童医院ICU陈贤楠教授曾指出，“笼统地说急性性肺衰竭阶段或脑水肿等脏器功能障碍越重就越应该大量激素冲击是不正确的”，激素冲击疗法能引发持久的免疫抑制及神经-内分泌-体液因子内环境紊乱，故必须慎重考虑激素治疗重症病毒感染的安全性。本次研究的结果也提示如此甲基强的松龙为中效糖皮质激素，它的治疗机制可能有以下几个方面：(1)强烈的非特异性免疫抑制作用，甲强龙可抑制过强的炎性反应，增强CD+4、CD+25Trey细胞的功能和数量;(2)防止血中的免疫活性细胞和血清中的有害因子对中枢神经系统的侵犯;(3)降低受损脑脊髓中的脂质过氧化物的含量;(4)直接的神经生理作用可能是减轻急性脱髓鞘病变组织的炎症和水肿，较好地逆转神经传导阻滞，并且减轻脱髓鞘的程度，从而改善脱髓鞘区的神经功能。但由于NPE机制尚不清楚，能否简单套用或一成不变激素冲击疗法阻断NPE发生，降低心肺衰竭发生率、病死率、减少后遗症，还是作用相反，还需要循证医学的依据。

由于大剂量甲基强的松龙可减轻脑水肿，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，改善脑循环和供血，减少脑积液分泌，有利于消除炎症和脑水肿，故本次研究在基础治疗的同时应用不同剂量的甲基强的松龙进行救治，其中A组基础治疗同时应用甲基强的松龙10 mg·kg-1·d-1冲击，疗程3 d;B组基础治疗同时应用甲基强的松龙20 mg·kg-1·d-1冲击，疗程3 d。2组治疗后对比热程、嗜睡、呕吐、肢体抖动等神经系统症状、体征消失及脑脊液恢复正常天数无差异。A组无1例NPE发生，能否表明此剂量激素在一定程度上已经起到防止脑水肿，减轻肺水肿，阻碍肺水肿-脑水肿的恶性循环的作用［9］，与B组治疗所达到的预期效果一致，而并不是病情越重所需要的激素用量就越大，尚需大样本询证医学证据。由于目前临床上尚无良好的指标可预测哪些人会进展到重症，且NPE发展快，所以诊断和治疗应同步进行，分秒必争［10］，在治疗的过程中不断完善相关辅检，抢救的关键在于早期发现重症病例和正确处理。

另一方面，在治疗的同时，大剂量甲强冲击疗法可能导致心律失常，血糖升高，急性胃黏膜病变，其他副作用有血压升高、出现欣快、抑郁、上腹部不适、关节水肿等报道［11］，另外大剂量甲强使用后免疫降低，可增加感染合并症的机会。本次研究中B组窦性心动过缓共发生12例，较A组3例明显增多，差异有统计学意义;另外甲基强的松龙冲击可致急性胃粘膜改变，HFMD患者机体也是一种应激反应，有可能诱发或加重胃肠道应激性溃疡并发出血，致呕吐物或排便颜色变化，本次研究中B组呕吐物或排便颜色变化共发生5例，较A组1例明显增多，差异有统计学意义，治疗上予以抑酸药后症状可消失。B组血压升高共发生8例，较A组2例增多，差异有统计学意义(P＞0.05)。2组不良反应发生情况提示：应用甲基强的松龙20 mg·kg-1·d-1冲击治疗比10 mg·kg-1·d-1冲击治疗不良反应发生可能严重。所以，治疗上应该早期识别重症患儿，高度重视，密切观察病情变化，动态评估病情(包括生命体征、心、肺、脑等重要脏器的功能)及早应用综合治疗手段，如不予干预可能在数小时内发展，不要一味盲目应用大剂量激素，任何治疗措施都必须建立在对病情准确、及时的评估基础之上［12］。

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