氨曲南的制备新工艺

陈 凯 钟为慧

（浙江工业大学 药学院，杭州 310014）

氨曲南（1）是一种人工合成的单环β-内酰胺类抗生素，由美国施贵宝公司开发，1984年以商品名“Primbactam”在意大利上市，中国于1997年批准进口，2005年后以国内生产为主。氨曲南具有抗菌谱广，疗效确切，对β-内酰胺酶稳定等特点，临床上主要用于治疗敏感革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染、生殖道感染，胆道感染、皮肤及软组织感染、骨及关节感染、败血症等[1-3]，具有较好的市场前景。现阶段，氨曲南的传统合成工艺是活性酯法：该工艺以头孢他啶侧链活性硫酯，即(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯 （TAEM）和氨曲南主环（3），即(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸为原料，在三乙胺存在下合成叔丁基氨曲南（2），即[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸叔丁酯，然后在三氟乙酸作用下，60℃，脱去叔丁基，得到氨曲南（1）[4-6]，即[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸。该法原子经济性较差，副产物2-巯基苯并噻唑（MBT）较难除尽，残留的MBT是影响氨曲南质量的重要因素。

Scheme 1

酰氯法已在合成头孢地尼、头孢呋辛钠和头孢硫脒中得到应用[7-9]。本文使用头孢他啶侧链酸（5）， 即 Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚胺基]乙酸为原料，在双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和三苯基氧膦（TPPO）体系作用下，制备酰氯盐酸盐中间体（4），然后在三乙胺作用下与氨曲南主环（3）缩合得到（2），后者再脱去叔丁基保护得到（1）。本方法从源头上避免了MBT的残留，为合成氨曲南提供了一种新的合成方法（Scheme 1）。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

DLSB-3006低温冷却液循环泵；DZF-6050真空干燥箱；Varian NMR-400MHz型核磁共振仪；Frace DSQ FINNGAN质谱仪。

头孢他啶侧链酸、三苯基氧膦、BTC、氨曲南主环等试剂均为市售化学纯。

1.2 合成部分

1.2.1 酰氯盐酸盐中间体（4）的合成

室温下往烧瓶中加入三苯基氧膦 （50.7 g，0.182 mol）和干燥的二氯甲烷（200 mL）。30 ℃下，向烧瓶中滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯（18.1 g，0.061 mol）的二氯甲烷（50 mL）溶液。 滴毕，保温搅拌反应30 min。降温至-15℃，将此溶液快速滴加入装有头孢他啶侧链酸（5）（50.0 g，0.152 mol）和二氯甲烷（150 mL）的另一烧瓶中，保温搅拌反应3 h。然后升温至-5℃，向反应液中加入干燥的石油醚（800 mL），搅拌 15～30 min，有固体析出。减压抽滤，得到白色固体，真空干燥，得到酰氯盐酸盐中间体（4）50.8 g，收率87.3%，产品应密封低温保存。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.63(s,1H,C=CH),3.91 (s,2H,NH2),1.50 (s,6H,C(CH3)2),1.44(s,9H,C(CH3)3)。

母液减压浓缩，残留液用甲苯重结晶，得到三苯基氧膦，回收率90.2%。

1.2.2 叔丁基氨曲南（2）的合成

往烧瓶中加入氨曲南主环 （3）（20.0 g，0.111 mol）和二氯甲烷（200 mL）。 冷却至-10 ℃，向烧瓶中滴加三乙胺（50.5 g，0.500 mol），至反应液变澄清后，分批快速加入中间体 （4）（42.5 g，0.111 mol）。保持温度反应15～20 h后，升温至0～5℃之间，加入200 mL水，静止分层。分离得到的水层用2 mol/L盐酸调节pH至1.5～2.0，静置析晶。抽滤，滤饼真空干燥，得到叔丁基氨曲南（2）36.4 g，收率 66.7%。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.25(d,J=7.8 Hz,1H,CONH),6.88(s,1H,C=CH),4.45(dd,J=7.8,2.6 Hz,1H,CHNH),3.69～3.64(m,1H,CHCH3),1.45(s,6H,C(CH3)2),1.40(d,J=6.3 Hz,3H,CHCH3),1.39(s,9H,C(CH3)3)。

1.2.3 氨曲南（1）的合成

往烧瓶中加入叔丁基氨曲南（2）（20.0g，0.041 mol），水（200 mL）和三氟乙酸（60 mL）。 升温至60℃，反应2～3 h。反应完毕后，冰浴冷却，低温下静置至固体析出，抽滤，滤饼用冰水（50 mL）洗涤后，加至冰丙酮（50 mL）中搅拌至均匀。抽滤，滤饼真空干燥得到（1）12.3 g,收率 69.7%，mp：237 ℃～239℃。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.29(d,J=7.9 Hz,1H,CONH),6.89(s,1H,C=CH),4.46(dd,J=7.9,2.5 Hz,1H,CHNH),3.70～3.65 (m,1H,CHCH3),1.47(s,6H,C(CH3)2),1.41(d,J=6.1 Hz,3H,CHCH3)。

2 结果与讨论

本文首次用酰氯法制备氨曲南，关键步骤就是酰氯盐酸盐中间体（4）的合成。本文主要探讨了BTC/TPPO的用量、反应时间、反应温度对中间体（4）合成收率的影响；也考察了反应时间和投料方式对叔丁基氨曲南（2）合成收率的影响。中间体（2）脱叔丁基保护方法较为成熟，本文不作深入研究，具体参考文献[5]和[6]。

2.1 酰氯盐酸盐中间体（4）的制备

2.1.1 BTC/TPPO的用量对（4）合成收率的影响

设定反应温度为-15℃，反应时间为3 h，BTC/TPPO用量对（4）合成收率的影响见表1。实验发现，在头孢他啶侧链酸（5）与BTC、TPPO的投料摩尔比为1:0.4:1.2时，中间体（4）的合成收率最高，可能的原因是，（5）在稍过量的BTC/TPPO作用下，刚好可以消耗完全，在-5℃时向反应体系中加入2倍二氯甲烷体积量的石油醚，恰好能将大部分（4）析出，而三苯基氧膦全部留在溶液中，实现与三苯基氧膦的有效分离。当原料投料比为1:0.33:1时，一方面原料（5）未反应完，在加入石油醚后，剩余的原料（5）也随产品一起析出，产品需进一步纯化，才可投入下一步使用，导致收率较低。继续增加BTC/TPPO的用量（1:0.5:1.5）时，虽然原料（5）消耗完全，但过量的BTC/TPPO会影响产品的析出，导致收率下降。如果再继续增加BTC/TPPO的用量 （1:0.67:2），后处理时无任何固体析出。另外，本文还考察了单独使用BTC和使用BTC/Et3N体系的反应情况。TLC跟踪发现，都不能得到目标产物，此结果表明三苯基氧膦在反应中起到了至关重要的作用。

表1 BTC/TPPO用量对中间体（4）合成收率的影响Table 1 The effect of amount of BTC/TPPO on the yield of 4

2.1.2 反应温度对（4）合成收率的影响

设定投料比5:BTC:TPPO=1:0.4:1.2，反应时间为3 h，反应温度对（4）合成收率的影响见表2。

表2 反应温度对（4）合成收率的影响Table 2 The effect of temperature on the yield of 4

从表2得知，-15℃下反应收率最高。升高或降低温度，都导致收率偏低。-30℃下反应时，析出的固体基本都是原料。如果升高反应温度，反应比较复杂，TLC显示有许多杂质生成，导致产品收率和纯度都降低。

2.1.3 反应时间对（4）合成收率的影响

设定反应温度为-15℃，投料比5:BTC:TPPO=1:0.4:1.2，反应时间对（4）合成收率的影响见表3。

表3 反应时间对（4）合成收率的影响Table 3 The effect of reaction time on the yield of 4

由表3可知，较佳的反应时间为3 h，即可得到较高的收率。延长反应时间至6 h，收率反而降低。如果延长反应时间达到12 h，副反应增加，TLC发现有杂质生成，导致产率降低。

2.2 叔丁基氨曲南（2）的制备

2.2.1 不同的投料方式对叔丁基氨曲南（2）合成收率的影响

设定反应温度为-10℃，反应时间为15 h，不同投料方式对（2）合成收率的影响见表4。

表4 投料方式对（2）合成收率的影响Table 4 The effect of methods of reactants adding on the yield of 2

当向（4）中滴加氨曲南主环（3）与三乙胺的混合溶液时，发现不能得到（2）。TLC显示反应完毕，但最后析晶过程得到的是头孢他啶侧链酸（5）。分析原因，可能是反应液大部分时间呈酸性，钝化了氨曲南主环上3-位氨基，阻碍了酰胺化反应的进行，导致（4）与磺酸基反应形成不稳定的酸酐，该酸酐在后处理加水时又马上分解，于是就又得到了最初的原料（5）。当以第二种方式投料后，反应液始终呈碱性，钝化了磺酸基，促进了酰胺化反应的顺利进行。

2.2.2 不同的反应时间对叔丁基氨曲南（2）合成收率的影响

设定反应温度为-10℃，以第二种方式投料，反应时间对叔丁基氨曲南（2）合成收率的影响见表5。从表5中得知，适当延长反应时间，有助于反应收率的提高，当反应时间为15 h时，收率最高，继续延长反应时间，反而使产率降低。

表5 反应时间对（2）合成收率的影响Table 5 The effect of reaction time on the yield of 2

3 结论

本文探索了一条制备氨曲南（1）的新工艺。以头孢他啶侧链酸为原料，在BTC/TPPO体系作用下得到酰氯盐酸盐中间体，再与氨曲南主环反应得到叔丁基氨曲南，最后脱去叔丁基保护，得到氨曲南，反应总收率约为40.6%。从源头上避免了MBT的残留问题，且使用的试剂经济环保，三苯基氧膦可大部分回收。在药品质量和环境要求趋向严格的新时代，本文提出的工艺为合成氨曲南提供了全新的思路，具有较好的工业化应用前景。

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