6-甲氧基-1-萘满酮的合成研究

石剑锋 黄福奎 马世虎

（1.浙江博华环境技术工程有限公司，浙江 杭州310012；2.天津工业大学 中空纤维膜材料与膜技术工程教育部实验室，天津 300160）

6-甲氧基-1-萘满酮，又名6-甲氧基-萘酚酮、6-甲氧基-α-萘满酮，是合成甾体类女用口服避孕药dl-18-甲基炔诺酮以及三烯高诺酮等的重要中间体。根据其起始原料的不同，其合成工艺可分为以下三种。

(1)以苯甲醚及其衍生物为起始原料[1-4]，该方法 （Scheme1）第2步羰基的还原采用锌汞齐试剂，后处理困难；第3步环合所用试剂PCl5和四氯化锡在后处理过程会产生大量HCl气体；第5步采用三氧化铬氧化。该工艺反应步骤长，产品后处理需要先减压蒸馏，再重结晶，总收率在40%～45%之间；而且该工艺使用对环境有严重污染的三氧化铬等试剂，难以规模化生产。

(2)以β-萘酚为起始原料

该路线（Scheme2）虽然反应步骤少、起始原料廉价，但最后的氧化反应选择性低，同样存在产品的分离困难，产品需减压蒸馏，难以直接重结晶。最后的氧化过程中使用了高锰酸钾，导致在生产中有潜在的安全隐患，而且后处理过程中产生大量的废水，环境污染严重。

Seheme 1

Seheme 2

(3)以1,6-二羟基萘为起始原料[6-7]

该方法（Scheme3）将1,6-二羟基萘溶于稀的氢氧化钠水溶液中，在温和的反应条件下经Raney Ni催化氢化选择性还原为6-羟基-1,2,3,4-四氢萘酮。最后在水相中经硫酸二甲酯甲基化可得到目标产品，但文献中所用催化剂量为底物重量的较大，收率在40%～45%左右。

我们在该工艺基础上进行改进，在Raney Ni催化过程中采用水和甲苯作溶剂，于50℃常压氢化制得6-甲氧基-1-萘满酮,总收率达74%以上。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

DZF-6050真空干燥箱，Agilent 7890N 气相色谱仪,Bruker NMR-400 MHz型核磁共振仪,Frace DSQ FINNGAN质谱仪。

1,6-二羟基萘，Raney Ni催化剂，硫酸二甲等试剂均为市售化学纯。

1.2 合成部分

1.2.1 6-羟基萘满酮（2）

在1000 mL压力反应釜中依次加入1,6-二羟基萘 30 g，纯水 200 mL，Raney Ni催化剂 2.5 g(湿重)。密闭反应器用氮气置换空气3～4次（每次氮气压力为0.2 MPa）。将氢氧化钾10.5 g溶解于250 mL水中，通过进气阀加入釜内，最后加入甲苯100 mL。再用氮气置换2～3次后，通入氢气，并用氢气置换氮气3～4次（每次氢气压力为0.5 MPa），最后加压至1.5 MPa。开启搅拌（300 r/min），设定温度为50℃，反应到吸氢1 eq为止（约20 h左右）。当原料反应完全后，停止搅拌，静置；降温到30℃时，压出反应物料，反应釜内催化剂循环套用。将压出的料液过滤，分液，甲苯可直接套用于下一次反应中。水层用盐酸调节pH到中性，待白色固体析出，过滤出固体(28 g，收率93%，纯度95%)。

1.2.2 6-甲氧基萘满酮(3)

将第一步所得的6-羟基萘满酮粗品 （28 g，纯度95%），50 mL乙酸乙酯，38.8 g碳酸钾加入250 mL四口烧瓶中。加热到60℃～65℃，在此温度下滴加31 g硫酸二甲酯 （约20 min滴加完），继续搅拌至反应完全。

冷却到30℃～40℃，加入70 mL水，搅拌直到固体完全溶解，静置，分液。水层用50 mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，40 mL水洗涤一次，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂。粗品用120 mL正己烷/乙醇（体积比6:1）重结晶，得到24 g 6-甲氧基萘满酮(2)，纯度98%，收率80%。

2 结果与讨论

2.1 温度的影响

考察氢化温度对反应的影响。实验结果见表1。

表1 a

可见，温度升高对反应速率的影响较大。但当温度达到80℃时，反应的选择性降低，产品GC纯度为76%。在既要提高反应速率，又要保证反应的选择性的前提下，确定反应温度为50℃。

2.2 压力的影响

设置反应温度在50℃，考察氢气压力对反应的影响。实验结果见表2：

表2 b

实验表明，反应压力越高，反应进行得越快，当压力为1.5 MPa时，转化率达到81%。继续增加压力到2.0 MPa时，转化率并无明显变化。

2.3 溶剂的选择

在50℃，1.5 MPa考察溶剂对氢化反应的影响。实验结果见表3：

表3 c

从实验结果可以看出，水-甲苯是很好的溶剂体系。同时发现在该体系中，用相当于原料5%（质量比）的催化剂反应就能顺利的进行，转化率、选择性都较高。这可能是由于加入甲苯后，焦油状的副产物完成溶解于甲苯层，避免了催化剂的毒化，从而保证了催化剂的良好活性。

2.4 碱对氢化反应的影响

在50℃，1.5 MPa考察碱对反应的影响。实验结果见表4。

表4 d

碱的用量对反应影响较大，用量在0.5～0.75 eq时，加氢产物2在反应溶剂会析出固体而包裹催化剂，阻碍原料的还原；当碱的用量在1.5～2.0 eq时，产品的纯度降低，副产物增多。碱的用量以底物的1 eq为宜。

2.5 底物浓度对反应的影响

在2.4中我们确定了碱的用量为底物的1 eq，相同体积溶剂中加入的底物越多，则所需碱量越大。如果底物浓度过高，则反应体系的碱浓度也相应的提高，就可能对反应产生不利的影响。

以水-甲苯（450 mL/120 mL）为反应溶剂，在50℃，1.5 MPa对底物浓度影响进行了考察，实验结果见表5。

从表5中可以看出，底物浓度越小，反应的选择性越高。当底物浓度达到15%～20%时，产品GC纯度仅为82%，副产物增多。较为理想的物料浓度为5%～10%。

表5

3 结论

以1,6-二羟基萘为原料，经过催化氢化还原得到6-羟基-1-四氢萘；6-羟基-1-四氢萘在乙酸乙酯、碳酸钾体系中经硫酸二甲酯甲基化后得到6-甲氧基-1-萘满酮。工艺优化后总收率为74%。其中较佳的催化氢化条件为：1.5 MPa，50℃，水-甲苯为反应溶剂；氢氧化钠/1,6-二羟基萘为1:1（摩尔比）；底物浓度为5%～10%（1,6-二羟基萘/水）。

[1]Donald G Thomas,Alan H Nathan.6-Methoxy-1-tetralone[J].J.Am.Chem.Soc.,1948,70(1):331-334.

[2]John A Durden.Syntheses of nuclearly hydroxylated 1-naphthylmethyl carbamates 6-and 7-Isomers[J].J.Agric.Food Chem.,1971,19(3):432-440.

[3]Leboff A,Carbonelle A C,Alazard J P.Intramolecular radical coupling of a phenolic enolate:oxidative fragmentation of the spirodiketone intermediate[J].Tetrahedron Letters,1987,28(36):4163-4164.

[4]Henry W Thompson.Orientation in the substitution reactions of alkylnaphthalenes.Part II:Nitration of 1-methylnaphthalene[J].Journal of the Chemical Society,1932:2310,2313.

[5]Domenick Papa.6-Methoxy-1-tetralone[J].J.Am.Chem.Soc.,1949,71(9):3246-3247.

[6]Gilbert Stork.The base effect in catalytic hydrogenation:a simple synthesis of 6-methoxy-α-tetralone[J].J.Am.Chem.Soc.,1947,69(3):576-579.