中晚期巨块型原发性肝癌的介入热化疗栓塞治疗

罗 舒，陈 非，郭 黔 (遂宁市第一人民医院肿瘤科，四川遂宁 629000)

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是根治原发性肝癌的主要方法，但由于其恶性程度高，许多患者一经发现已处于肝癌晚期，尤其是巨块型肝癌，肿瘤体积较大，疗效及预后差［1］。经肝动脉化疗栓塞(TACE)是目前保守治疗中晚期肝癌的首选方法。尽管TACE能够延长患者的生存期，减缓痛苦，提高生活质量，但因肿瘤血管侧支循环的建立以及肿瘤细胞对化疗药物的耐药性等，影响了 TACE的疗效［2-4］。介入性热化疗(IHC)是在介入治疗的基础上联合肿瘤局部热疗，促进肿瘤细胞的坏死，是近年来国内外广泛关注的肿瘤治疗新方法［5-6］。目前，IHC治疗原发性肝癌尤其是巨块型肝癌的报道较少，笔者对比分析了IHC与TACE治疗巨块型肝癌的疗效，为肝癌的介入治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2008年1月至2011年1月行IHC治疗的中晚期巨块型原发性肝癌患者68例作为观察组。其中男性42例，女性26例，年龄32～76岁，平均(56.8±12.2)岁。同期单纯行 TACE治疗32例患者作为对照组，其中男性20例，女性12例，年龄28～74岁，平均(54.2±14.6)岁。所有病例诊断依据病史、肝脏CT、MRI、DSA等检查以及血清肿瘤标记物明确诊断。癌灶直径在10 cm以上，均符合巨块型肝癌的诊断标准。肝功能分级在Child B级以上，无肝硬化、严重心、肾、肺功能损害，无介入治疗禁忌证。2组患者年龄、性别构成及病变部位分布无显著差异。

1.2 方法

采用Seldinger穿刺技术经股动脉穿刺插入导管至腹腔干、肝总动脉、肠系膜上动脉造影，确定肿瘤供血动脉，以及肿瘤的位置、大小、范围，热疗温度的设定根据患者肿瘤的数量、大小、肝功能情况以及肿瘤供血动脉的管径和血流速度，结合患者的耐受程度，参照肿瘤介入热疗机(珠海和佳医疗设备公司)操作说明进行。温度设置范围在46～60℃。治疗方案参考文献［7］进行，其中热化疗药物为奥沙利铂注射液100～120 mg加5%葡萄糖注射液540 mL，加入热化疗机高压注射筒中进行热化疗;表柔比星40～60 mg加5%葡萄糖注射液100 mL，羟基喜树碱20～30 mg加0.9%氯化钠100 mL经导管灌注。博来平阳霉素8～16 mg加超液化碘油(法国加柏公司)5～30 mL进行肿瘤血管栓塞，部分小动脉再用明胶海绵栓塞。4周后进行第2次介入热化疗治疗，患者接受1～2次热化疗。对照组除奥沙利铂不加热外，其余治疗方案及疗程与观察组相同。

1.3 观察指标

比较2组患者治疗副作用、疗效、生存质量及血清甲胎蛋白(AFP)水平。随访2年，分别记录患者治疗后6、12、18、24个月生存率、肿瘤转移发生率以及手术切除率。患者疗效评价根据治疗前后CT检查判断肿瘤体积变化情况，采用美国肝病学会RECIST修订标准进行评价。完全缓解(CR):所有病灶消失。部分缓解(PR):病灶直径总和较治疗前缩小30%以上。进展(PD):病灶直径总和增加20%以上或出现新的病灶。稳定(SD):肿瘤直径缩小未达到PR，增加未达到PD。患者生活质量依据Karnofsky评分标准进行评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者疗效分析

观察组疗程结束后病灶变化CR 2例，PR 52例，SD 12例，PD 2例，有效率(CR+PR)79.4%，其中经介入治疗后可手术切除病灶48例(70.6%);对照组CR 0例，PR 18例，有效率(56.3%)，SD 12 例(37.5%)，PD 2 例(6.25%)，经治疗后行手术切除病灶14例(43.8%)。2组相比，观察组有效率显著高于对照组(P＜0.05)，观察组经治疗后二次手术切除率显著高于对照组(P ＜0.01)。

2.2 治疗后生活质量改善及AFP下降程度

观察组经治疗后Karnofsky评分增加20分以上者有24例(35.3%)，显著高于对照组(12.5%)，P ＜0.01;Karnofsky 评分无改善或下降者对照组显著多于观察组(P＜0.01);观察组AFP下降程度大于50%者所占比例显著高于对照组(P ＜0.01)，见表1。

表1 2组患者治疗后Karnofsky评分增加、AFP下降程度及治疗后生存率对比

2.3 治疗后生存率

观察组与对照组相比在治疗后6个月内无死亡病例出现，存活率均为100%，术后12、18、24个月观察组患者存活率均分别显著高于对照组(P＜0.01)，见表1。治疗后12个月观察组2例死亡，66例存活，其中48例行手术切除，对照组死亡10例，存活22例，其中14例行手术治疗。

2.4 毒副反应

2组患者在治疗过程中均出现不同程度的恶心、呕吐、腹痛等毒副反应，但均能耐受，完成规定疗程治疗。毒副反应发生率2组相比无显著差异。

3 讨论

巨块型肝癌在临床上相对少见，尽管不少研究表明部分肝切除治疗巨块型肝癌是安全有效的［8］，但我国肝癌多伴有病毒性肝炎，临床上许多病例在就诊时已经存在肝硬化、腹水等，已失去手术的机会。TACE不仅可以延长患者生存期，提高生存质量，同时还可使不能切除的肝癌缩小，获得二次手术的机会，目前成为中晚期肝癌保守治疗的首选方法［9］。但是反复的TACE治疗导致患者免疫功能下降，肿瘤细胞对化疗的耐药性增高，肿瘤新生血管再生。IHC是在介入治疗的基础上利用物理能量使肿瘤温度上升，加速肿瘤细胞的坏死同时又不损伤正常组织。研究表明介入热化疗有利于化疗药物进入癌细胞，增强化疗药物的毒性，提高疗效，能够诱导细胞凋亡，增强机体的免疫反应，同时还能逆转肿瘤对化疗药物的耐药性［5-6，10］，从而弥补了TACE的不足。

本研究对IHC治疗巨块型肝癌的疗效与TACE进行了对比分析，结果发现IHC不仅能够提高巨块型肝癌的疗效，同时还能在较短时期内缩小肿瘤的体积，增加了二次手术的机会。这对于巨块型肝癌患者预后是至关重要的。同时，我们还发现，IHC治疗巨块型肝癌后患者的生活质量较单纯TACE患者得到明显改善，并且生存期延长，同时不增加明显的毒副作用。能够弥补反复TACE治疗后造成的耐药性增加、机体免疫力下降等不足。研究表明，IHC能够增加肝癌患者T淋巴细胞及NK细胞的数量，抵消常规介入引起的免疫功能下降，对控制肿瘤的转移可能起到积极的作用［7，11］。国内相关研究结果表明IHC是治疗原发性肝癌比较安全有效的方法，值得在临床上进一步推广应用［12］。本文认为，IHC是治疗巨块型肝癌安全、有效的方法之一。

［1］Choi GH，Han DH，Kim DH，et al.Outcome after curative resection for a huge(＞or=10 cm)hepatocellular carcinoma and prognostic significance of gross tumor classification［J］.Am J Surg，2009，198(5):693 －701.

［2］Sergio A，Cristofori C，Cardin R，et al.Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)in hepatocellular carcinoma(HCC):the role of angiogenesis and invasiveness［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(4):914 －921.

［3］Farinati F，Giacomin A，Vanin V，et al.TACE treatment in hepatocellular carcinoma:what should we do now?［J］.J Hepatol，2012，57(1):221－222.

［4］Burrel M，Reig M，Forner A，et al.Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation(TACE)using Drug Eluting Beads.Implications for clinical practice and trial design［J］.J Hepatol，2012，56(6):1330 －1335.

［5］Cianos R，Lafever S，Mills N.Heated intraperitoneal chemotherapy in appendiceal cancer treatment［J］.Clin J Oncol Nurs，2013，17(1):84 －87.

［6］王执民，曹 玮.介入性热化疗治疗肝癌的研究现状［J］.中国微创外科杂志，2007，7(7):666 －667.

［7］王 徽，张北光，金 刚，等.介入热化疗对肝癌患者淋巴细胞免疫功能的影响［J］.肿瘤，2007，27(11):920 －922.

［8］Zhou YM，Li B，Xu DH，et al.Safety and efficacy of partial hepatectomy for huge(≥10 cm)hepatocellular carcinoma:a systematic review［J］.Med Sci Monit，2011，17(3):RA76 － RA83.

［9］陈自谦，杨 利，杨熙章，等.肝癌介入治疗现状及展望［J］.介入放射杂志，2008，17(3):223 －227.

［10］陈 健，王艳梅，孙志强，等.介入热化疗治疗肝癌的临床应用［J］.中国老年学杂志，2012，32(8):1773 －1775.

［11］邹劲林，吕宝军，杨光伟，等.介入热灌注化疗中晚期肝癌患者免疫功能的影响［J］.中国实用医药，2009，4(35):19 －20.

［12］孙志强，王 微，陈 健.介入热化疗栓塞术治疗中晚期肝癌60例临床观察［J］.中国老年学杂志，2012，32(4):842 －843.