骨化三醇治疗轻中度高血压伴维生素D缺乏患者的临床观察

陈玉岚 徐新娟 任淑荣 孙丽 珠勒皮亚·司马义 陈曦 张俊仕

维生素D缺乏在新疆地区人群中非常普遍［1］，而且维生素D缺乏与北方高血压患病率高有一定关系，补充维生素D有助降低血压。目前在新疆地区，尚无补充维生素D辅助治疗高血压病的临床研究。因此本研究拟以原发性高血压伴低维生素D水平人群为研究对象，采用随机对照试验方法，观察补充骨化三醇干预治疗高血压病的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012-09-2013-03在新疆医科大学第一附属医院高血压科初诊的103例轻中度原发性高血压伴维生素D缺乏的患者，男52例，女51例，平均(49.68±10.13)岁，按照《中国高血压防治指南2010》［2］诊断标准确诊且血清25-羟维生素D含量＜20 ng/ml。将103例患者随机分为两组:观察组(n=53例)和对照组(n=50例)，观察组男26人，女27人，年龄24～65岁，平均年龄(49.72±11.79)岁;对照组男26人，女24人，年龄26～64岁，平均年龄(49.44±8.59)岁。排除继发性高血压、糖尿病、冠心病、肝肾疾病、肠道功能性和炎症性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、与维生素D代谢相关性疾病、嗜酒及近半年服用过含维生素D制剂的患者。

1.2 研究方法 ①治疗方案:两组患者均给予常规剂量的硝苯地平控释片30 mg，1次/d口服，并嘱患者每周户外活动晒太阳2～3次，每次15～30 min。在此基础上观察组给予骨化三醇0.25 μg，1次/d口服，连续24周。②血压和生化指标监测:采用欧姆龙臂式电子血压计HEM7011，待患者安静休息15 min后测量坐位右上臂血压，使手臂与心脏位置保持在同一水平，掌心朝上，在同一时间内间隔2 min反复测量3次，记录每次血压和心率值，计算得其平均值。观察治疗前、治疗后4周、12周、24周血压、心率的变化，同时监测血清25-羟维生素D、肾素-血管紧张素-醛固酮水平、血钙、血磷、尿素、肌酐等指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示。组间比较先进行正态性检验，符合正态数据采用两独立样本t检验;非正态数据采用两独立样本非参数检验。组内比较采用重复测量资料的方差分析。计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前临床资料比较 两组患者治疗前年龄、性别构成、25(OH)D、收缩压、舒张压、心率、肾素-血管紧张素-醛固酮水平、尿素、肌酐、血钙、血磷基线水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

2.2 治疗前后两组患者25-羟维生素D和血压、心率的变化随治疗时间延长，两组患者25-羟维生素D水平较治疗前均明显升高(P＜0.01)，收缩压及舒张压均明显降低(P＜0.01);与对照组相比较，观察组治疗后12周、24周25-羟维生素D水平升高更明显，治疗24周后收缩压降低更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗前后两组患者心率无明显变化(P＞0.05)(见表2)。

2.3 治疗前后两组患者RAAS的变化 随治疗时间的延长，观察组肾素水平明显降低(P＜0.01);与对照组相比，治疗后12周、24周肾素、血管紧张素水平降低更明显(P＜0.05)(见表3)。

2.4 治疗前后两组患者血钙、血磷、肾功能的变化 与治疗前比较，观察组治疗后4周、12周血钙浓度有所升高，治疗后24周降低(P＜0.01)，但均在正常范围之内;与对照组比较，观察组治疗后4周、12周血钙浓度增高(P＜0.05)，但也均在正常范围内。治疗前后两组患者肾功能无明显变化(P＞0.05)(见表4)。

表1 两组患者治疗前临床资料比较(±s)

表1 两组患者治疗前临床资料比较(±s)

项目 观察组(n=53例) 对照组(n=50例) 检验值 P值年龄(岁)49.72±11.79 49.44±8.59 0.44 0.66性别构成(男/女) 26/27 26/24 0.09 0.76 25(OH)D(ng/ml) 8.10±3.34 8.90±3.96 1.10 0.27收缩压(mm Hg) 151.17±6.75 151.88±8.96 0.61 0.54舒张压(mm Hg) 94.19±6.36 93.94±7.05 0.24 0.81心率(次/min) 76.09±8.63 77.02±10.75 0.19 0.85肾素(ng/ml) 5.17±2.40 5.45±3.55 0.24 0.81血管紧张素(ng/ml) 80.94±52.29 79.69±44.52 0.37 0.71醛固酮(ng/ml) 0.17±0.05 0.18±0.05 0.54 0.59血钙(mmol/L) 2.29±0.15 2.27±0.10 0.41 0.68血磷(mmol/L) 1.17±0.17 1.20±0.23 0.93 0.38尿素(mmol/L) 5.32±1.47 5.08±1.46 0.65 0.52肌酐(μmol/L)66.53±14.85 66.66±14.04 0.23 0.82

表2 治疗前后两组患者25-羟维生素D和血压、心率的变化(±s)

表2 治疗前后两组患者25-羟维生素D和血压、心率的变化(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

25(OH)D(ng/ml)收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)心率(次/min)观察组 对照组 观察组 对照组 观察组 对照组 观察组 对照组治疗前 8.10±3.34 8.90±3.96 151.17±6.75 151.88±8.96 94.19±6.36 93.94±7.05 76.09±8.63 77.02±10.75治疗后4周 10.71±4.47 9.95±3.94 133.21±11.88 132.28±10.49 83.28±7.27 83.08±9.39 77.5±9.54 76.87±10.13治疗后12周 14.23±4.73* 11.10±3.17 133.64±12.50 130.50±12.66 81.85±8.53 82.80±9.16 78.40±8.15 77.81±9.91治疗后24周 20.08±6.49* 12.40±3.86 125.38±9.49* 131.02±12.78 79.21±8.08 81.32±8.42 79.2±7.40 76.45±7.96检验值 115.51 25.61 98.61 53.77 45.11 22.77 0.77 0.59 P值0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.51 0.63

表3 治疗前后两组患者肾素-血管紧张素-醛固酮水平的变化(±s)

表3 治疗前后两组患者肾素-血管紧张素-醛固酮水平的变化(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

肾素(ng/ml)血管紧张素(ng/ml)醛固酮(ng/ml)观察组 对照组 观察组 对照组 观察组 对照组治疗前 5.17±2.40 5.45±3.55 80.94±52.29 79.69±44.52 0.17±0.05 0.18±0.05治疗后4周 3.83±2.17 5.05±3.66 81.95±33.45 78.04±41.48 0.17±0.04 0.19±0.07治疗后12周 2.46±2.67* 4.91±3.64 72.7±69.11* 80.56±38.10 0.19±0.09 0.19±0.09治疗后24周 2.44±2.31* 4.73±3.43 65.0±30.98* 78.53±29.72 0.19±0.06 0.19±0.06检验值 15.03 0.47 1.35 0.05 1.74 0.37 P值0.00 0.70 0.26 0.98 0.16 0.78

表4 治疗前后两组患者血钙、血磷、尿素、肌酐水平的变化(±s)

表4 治疗前后两组患者血钙、血磷、尿素、肌酐水平的变化(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

血钙(mmol/L)血磷(mmol/L)尿素(mmol/L)肌酐(μmol/L)观察组 对照组 观察组 对照组 观察组 对照组 观察组 对照组治疗前 2.29±0.15 2.27±0.10 5.32±1.47 5.08±1.46 66.53±14.85 66.66±14.04 1.17±0.17 1.20±0.23治疗后4周 2.32±0.13* 2.26±0.11 5.15±1.33 5.02±1.120 70.62±13.57 68.17±14.89 1.17±0.10 1.22±0.15治疗后12周 2.34±0.12* 2.28±0.16 5.19±1.10 5.07±1.16 71.94±15.11 68.69±16.13 1.16±0.18 1.21±0.18治疗后24周 2.25±0.14 2.25±0.15 5.19±1.44 5.13±1.33 70.59±13.09 66.89±13.26 1.18±0.21 1.21±0.19检验值 5.06 0.46 0.17 0.07 1.90 0.17 0.18 0.03 P值0.00 0.71 0.92 0.98 0.14 0.92 0.91 0.99

3 讨论

近年越来越多的证据表明，维生素D缺乏与高血压发病有关。维生素D来源于290～315 nm的光线直接照射皮肤后合成和饮食摄入，经肝肾两次羟化形成1，25-二羟维生素D3后在体内与维生素D受体结合发挥作用。国外学者发现，适当晒太阳和补充维生素D［3，4］对血压的控制和高血压病防治可能产生积极作用。

本研究显示单纯适当地户外活动晒太阳和联合口服骨化三醇组都能使25-羟维生素D水平有所升高，但联合口服骨化三醇组25-羟维生素D升高更明显，并在服用24周后25-羟维生素D水平可达20ng/ml左右，同时收缩压明显下降。而治疗前后心率无变化。提示每日口服骨化三醇0.25 μg24周可以有效控制血压，收缩压下降更明显，对心率无影响。而单纯晒太阳并不能有效降压，与德国学者研究发现晒太阳有助降血压不相符合，可能与本研究患者所处的地理位置和季节有一定关系。南北纬40度以上的居民在冬天不能获得足够的紫外线B辐射，不能产生足量的维生素D［5］，而新疆地处北纬34度25分～49度10分，所以仅仅晒太阳达不到有效降压的目的，必须补充一定的维生素D制剂，如骨化三醇等。

Resnick［6］研究发现血浆肾素活性与1，25(OH)2D3水平呈负相关(r=-0.65)。动物实验也证实［7，8］，VDR 基因敲除的小鼠，血压明显升高，肾脏肾素mRNA和蛋白质水平增加，血浆血管紧张素Ⅱ含量增加，血管紧张素II通过收缩小动脉、促进儿茶酚胺释放等显著升高血压。本研究显示，补充骨化三醇后肾素水平明显降低(P＜0.01);与对照组比较，治疗后12周、24周肾素、血管紧张素水平均下降(P＜0.05)。提示补充维生素D降低血压可能与抑制RAS系统活性有关。

骨化三醇是维生素D3的最重要活性代谢产物之一，通常在肾脏内由其前体25-羟基维生素D3(25-HCC)转化而成。骨化三醇促进肠道对钙磷的吸收，促增强肾小管对钙磷的重吸收，从而使血液中钙磷的含量增加。本研究显示口服骨化三醇4周、12周后血钙浓度有所升高，24周后血钙浓度回到基线水平，虽有统计学意义，但数值均在增长范围内。同时口服骨化三醇对肾脏功能尿素、肌酐水平无影响。因此每日补充骨化三醇0.25 μg不影响钙磷浓度和肾脏功能，是安全有效的。

综上所述，对于原发性高血压伴维生素D缺乏的患者，可在常规降压的基础上补充维生素D辅助降压，尤其对收缩压有明显效果，并且不影响钙磷水平和肾脏功能。本试验的不足之处在于单中心小样本研究，随访时间较短。进一步的研究需大规模临床随机对照试验验证。

［1］ 周晓辉，王倩杰，朱梅生，等.新疆维吾尔族和汉族中老年人群维生素D水平的流行病学调查．中国骨质疏松杂志，2012，18(5):453-457．

［2］ 《中国高血压防治指南》修订委员会.中国高血压防治指南2010．中华高血压杂志，2011，19(8):701-743．

［3］ Wu SH，Ho SC，Zhong L.Effects of vitamin D supplementation on blood pressure．South Med J，2010，103(8):729-37．

［4］ Forman JP，Scott JB，Ng K，et al.Effect of vitamin d supplementation on blood pressure in blacks．Hypertension，2013，61(4):779-785．

［5］ Miller EH.Vitamin D insufficiency in male osteoporosis．Clin Cornerstone，2006，8(Suppl3):S14-9．

［6］ Resnick LM，Müller FB，Laragh JH.Calcium-regulating hormones in essential hypertension.Relation to plasma renin activity and sodium metabolism．Ann Intern Med，1986，105(5):649-654．

［7］ Xiang W，Kong J，Chen S，et al.Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice:role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems．Am J Physiol Endocrinol Metab，2005，288(1):E125-32．

［8］ Zhou C，Lu F，Cao K，et al.Calcium-independent and 1，25(OH)2 d3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alphahydroxylase knockout mice．Kidney Int，2008，74(2):170-179．