噻托溴铵与布地奈德福莫特罗粉联合吸入在重度、极重度COPD稳定期中的疗效观察

林卫涵 吴卫锋

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统一种可治疗、可预防的常见呼吸系统疾病。以气流受限为特点，气流受限不完全可逆，且呈进行性发展，肺功能逐渐减退，当肺功能发展到重度、极重度，严重影响患者的劳动力和生活质量［1］。药物治疗的主要目的是缓解症状、改善生活质量和减少发作次数。吸入型支气管扩张药和吸入型糖皮质激素是控制COPD的主要药物，通过对稳定期重度、极重度COPD患者联合吸入思力华与信必可都保，取得较好疗效，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年9月至2012年9月于呼吸科门诊就诊的60例稳定期COPD患者，入选标准：年龄55～75岁，根据病史、体检、胸片、肺功能等检查符合重度、极重度稳定期COPD诊断标准；患者能正确吸入本研究用药；患者能配合完成所有的试验相关操作。排除标准：3个月内口服或吸入糖皮质激素；1个月内有上、下呼吸道感染；患有严重心、脑、肾、肝疾病。将以上60例患者随机分为3组，即思力华组、信必可都保组和思力华与信必可都保联合组，每组20例；思力华组男17例，女3例，平均年龄(62.2±4.5)岁；信必可都保组男18例，女2例，平均年龄(61.6±5.1)岁；联合组男17例，女3例，平均年龄(61.8±3.9)岁；3组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、肺功能等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 药物 噻托溴铵干粉胶囊(商品名：思力华，德国格林勃殷格瀚公司生产，18 μg/粒)，布地奈德/福莫特罗粉剂(商品名：信必可，阿斯利康公司生产，160 μg/4.5 μg/吸)。

1.3 方法 全部患者均给予常规内科治疗，如服用稳定剂量的氨茶碱和化痰药物、营养治疗、呼吸功能锻炼、预防感染、增加机体免疫功能等。思力华组：吸入噻托溴铵干粉剂(18 μg)，1 吸/次，1 次/d；信必可都保组：吸入布地奈德/福莫特罗粉剂(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；联合组：吸入噻托溴铵干粉剂(18 μg)，1吸/次，1次/d和吸入布地奈德/福莫特罗粉剂(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；吸后清水漱口，治疗时间6个月。

1.4 观察指标 治疗前后肺功能(FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占预计值%)和圣乔治呼吸问卷评分，统计半年急性加重次数。

1.5 统计学方法 使用SPSS 13.0软件包进行统计处理分析，数据以均数±标准差(±s)表示。组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后肺功能比较 三组患者治疗前FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占预计值%比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性；三组患者治疗后FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占预计值%均明显高于治疗前(P＜0.05)；与思力华组和信必可都保组治疗后数据比较，联合组治疗后数据提高的更明显(*P＜0.05)，见表1。

表1 三组治疗前后肺功能比较

2.2 三组治疗前后圣乔治呼吸问卷评分比较 三组患者治疗后圣乔治呼吸问卷评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性；三组患者治疗后圣乔治呼吸问卷评分均较治疗前明显降低(P＜0.05)；与思力华组和信必可都保组治疗后评分对比，联合组治疗后圣乔治呼吸问卷评分降低更明显(*P＜0.05)，见表2。

表2 三组治疗前后圣乔治呼吸问卷评分比较(±s)

表2 三组治疗前后圣乔治呼吸问卷评分比较(±s)

圣乔治问卷评分54.30±3.44 50.10±2.51信必可都保组 55.65±4.33 51.05±2.84联合组 54.70±3.03 45.90±3.97治疗前 治疗后思力华组组别n*

2.3 三组患者半年来急性加重次数比较 联合组急性加重次数较思力华组和信必可都保组明显低(P＜0.05)，差异有统计学意义，见表3。

表3 三组患者半年来急性加重次数比较［n(%)］

3 讨论

COPD是一种具有气流受限特征的可以治疗和预防的疾病，是呼吸系统疾病中的多发病和常见病。重度和极重度COPD患者肺功能呈进行性下降和反复急性加重是其主要特点，严重影响患者的劳动力和生活质量，延缓肺功能或改善肺功能、减少急性加重次数是治疗的主要目标，COPD发病的关键机制是气道、肺实质和肺血管的慢性炎症，进而导致气流受限及气道阻塞，即在稳定期，这些改变仍然持续存在，因此稳定期的治疗显得非常重要［2］。

世界卫生组织2003年版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)肯定了吸入型LABA与糖皮质激素联用在治疗COPD中的作用和地位，推荐对严重程度为Ⅲ-Ⅳ级的COPD患者，如果症状反复加重，应规则地联合吸入这两种药物。有研究显示，肺功能Ⅲ-Ⅳ级的COPD患者联合吸入LABA和糖皮质激素能更加有效地改善肺功能，减轻症状，提高生活质量，减少急性加重频率［3，4］。本研究所选信必可都保是由福莫特罗与布地奈德两种成分组成的吸入剂，其中福莫特罗是一种长效、高选择性β2受体激动剂，舒张可逆性气道阻塞患者支气管平滑肌，尚可通过细胞分裂素活化蛋白激酶的作用，激活无活性的糖皮质激素受体，提升糖皮质激素的抗炎作用；布地奈德是一种有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能够抑制与哮喘发病相关的嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞的活性，此外，布地奈德能增加β2受体mRNA，逆转由于长期使用β2受体激动剂所导致的β2受体下调，两者联合应用有协同作用。噻托溴铵是异丙托溴铵的衍生物，是一种新型的长效胆碱能受体拮抗剂，可以抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用，其对M1、M2、M3受体亲和力基本相同，但是噻托溴铵与M1和M3受体的解离速度要比异丙托溴铵慢100多倍，M1和M3受体的慢速解离使噻托溴铵有长效特性，故噻托溴铵具有持久、强大的支气管扩张作用，同时噻托溴铵还具有一定的抗炎作用，它能使气道24 h保持开放，可以改善夜间支气管收缩所引起的症状，避免气道反复的开放和塌陷以及气道组织间的相互摩擦，这本身就可以阻止气道炎症反应的发生发展，长期吸入可改善吸气量和肺功能，因此能延缓肺功能下降速率，可以减少静息和运动时肺过度充气，提高患者的生活质量和运动耐力，缓解气促，从而改善呼吸困难，也可减少急性加重频率［5，6］。国内外多项研究表明，抗胆碱药和β2受体激动剂联合用药具有协同作用，同时还可减少各自的用量，减少不良反应，效果优于单一用药，

因胆碱能受体主要分布于中央气道，β2受体主要分布于外周气道，两者联合治疗COPD，分别作用于副交感神经和交感神经，能同时扩张中央大气道和外周小气道，从而提高疗效。另外，吸入型糖皮质激素与噻托溴铵联合治疗COPD的一项前瞻性研究，试验期限6个月，研究结果显示，联合治疗能提高FEV1、FVC，缓解呼吸困难，减少急性加重次数，改善生存质量，推测两者联用能减少呼吸道平滑肌上M2和M3受体的数量，抑制乙酰胆碱对气道的收缩功能，降低迷走神经张力［7］。综上所述，抗胆碱药、β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素联合用药治疗重度和极重度COPD患者具有协同作用，提高疗效。

本研究结果表明，噻托溴铵或信必可都保单药治疗稳定期重度和极重度COPD，能改善患者肺功能，改善生存质量，减少急性加重次数；噻托溴铵联合信必可都保治疗稳定期重度和极重度COPD，能更明显改善患者肺功能，改善生存质量，减少急性加重次数，效果比单一应用噻托溴铵或信必可都保更好，与国内外相关研究结果相符，值得临床进一步推广。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007修订版)．中华结核和呼吸杂志，2007，30(1)：8-17.

［2］ 周玉民，等．慢性阻塞性肺疾病的流行病学．中国呼吸与危重监护杂志，2004，3(2)：68.

［3］ 张帆．噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病68 例疗效观察．中国医药导报，2009，6(15)：276.

［4］ 陈再英，钟南山．内科学．7版．北京：人民卫生出版社，2008：67.

［5］ 郑劲平，康健，蔡柏蔷，等吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较．中华结核和呼吸杂志，2006，29(6)：363.

［6］ 汤彦，王虹，等噻托溴铵在重度慢性阻塞性肺疾病治疗中的医从性及疗效评价．实用医学杂志，2010，3(6)：1034-1036.

［7］ Johnson M．Corticosteroids potential beta2agonist and anticholinergic interactions in chronic obstructive pulnonary disease．Proc Am Thorac Soc，2005，2(4)：320-325.