拉呋替丁片的处方工艺及稳定性研究

王 贺 崔 颖 李姜晖 周国勤 刘 羽 孙 备

安徽省药物研究所 安徽省药物缓控释工程技术研究中心，安徽合肥 230022

拉呋替丁是新一代长效、强效H2受体拮抗剂，由日本富士和大鹏制药公司开发，2000年4月首次在日本上市[1-3]，主要用于治疗胃和十二指肠溃疡及其他相关症状的治疗[4-6]。拉呋替丁为类白色结晶粉末，有轻微的异臭[7]。熔点96～99℃。易溶于醋酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于乙醚，几乎不溶于水[8]。研究表明[9]拉呋替丁可持续地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，有效对抗多种胃刺激因子引起的胃黏膜损伤。同其他组胺H2受体拮抗药相比，拉呋替丁具有剂量小，耐受性好、不良反应少和治愈后不易复发等优点[10-11]。国内有多家药厂仿制生产。本文优化了该制剂处方和制备工艺，在拟定处方工艺下制备的拉呋替丁片稳定，现报道如下:

1 仪器与试药

TDP压片机；HD-5多向运动混合机（上海天祥键台制药机械有限公司）；DPL-Ⅱ多功能制粒包衣机 （重庆精工制药机械有限责任公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪 （天津大学无线电厂）；岛津LC-10ATvp型高效液相色谱（紫外检测器，N2000数据工作站）；UV2550紫外分光光度计（日本岛津）；电子天平（梅特勒-托利多）。

拉呋替丁原料 （安徽贝克联合制药有限公司提供，批号:081120）；拉呋替丁对照品（安徽贝克联合制药有限公司提供，批号:081126）；拉呋替丁对照片“PROTECADIN”-拉呋替丁片（日本大鹏药品工业株式会社，批号:0J96C）；淀粉（曲阜市药用辅料有限公司，批号:20071202）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司，批号:20080149）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批号:20080317）；交联聚维酮（德国BASF，批号:08C02146）；甘露醇（广西南宁化学制药有限责任公司）；遮光胃溶包衣粉由卡乐康包衣技术有限公司提供。水为蒸馏水自制。

2 方法与结果

2.1 拉呋替丁片的制备

本品采用两种处方制备拉呋替丁片，操作方法一致，具体如下:处方1（原研处方）采用的填充剂为微晶纤维素、淀粉和乳糖，处方2（新处方）采用的填充剂为甘露醇，分别按处方将拉呋替丁和不同的填充剂混匀后，加入黏合剂水制成20目湿粒，40～60℃热风干燥，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶和崩解剂交联聚维酮混匀，压片，包衣即得。

2.2 拉呋替丁片溶出度的测定

取本品，照释放度测定法（《中国药典》2005年版二部附录XC第三法），以pH 6.8磷酸盐缓冲液250 mL为溶剂，转速为50 r/min，依法操作，在30 min取溶液10 mL滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取拉呋替丁对照品适量，用上述溶出介质溶解并稀释制成每毫升约含40 μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外分光光度法，在278 nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。检验结果见表1。

结果可见，与同类国内外产品相比，改进后的拉呋替丁片的溶出度好，主药含量高，有关物质含量低，质量较优。处方1采用的填充剂是原研处方，淀粉和微晶纤维素杂质较大，处方2采用新的填充剂甘露醇替换，对原料杂质的测定和产生都没有明显的影响。

表1 不同拉呋替丁片的溶出结果（%）

2.3 稳定性考察

按照 “2.1“项下处方2制备三批样品 （批号分别为090101、090202、090203）进行稳定性实验研究。结果见图1和表2。可见按照新工艺制备的拉呋替丁片质量较好。

图1 pH 6.8缓冲溶液中自制样品与原研被仿制样品溶出曲线对比

表2 三批新处方工艺验证结果（%）

表3 拉呋替丁片的加速稳定性试验结果（%）

表4 拉呋替丁片的长期稳定性试验结果（%）

2.3.1 加速稳定性试验 按照国家药品监督管理局国家药品标准《拉呋替丁片》标准和《中国药典》2005年版二部附录Ⅺ药物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下，进行自制三批、原研制剂、国内上市制剂进行加速试验考察，分别于第1、2、3、6个月末取样检验，对其性状、有关物质、溶出度、含量测定等项目进行考察。结果见表3。由表3可知，自制三批拉呋替丁片在加速试验条件下放置稳定，加速6个月后含量无明显变化，杂质含量略有升高，但均小于国内上市制剂和原研对照制剂，符合标准规定。

2.3.2 长期稳定性试验 按照国家药品监督管理局国家药品标准《拉呋替丁片》标准和《中国药典》2005年版二部附录Ⅺ药物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）%的条件下，对自制三批样品进行长期稳定性研究实验，分别于第0、3、6、9、12、18、24、30、36 个月末取样检验，对其性状、有关物质、溶出度、含量测定等项目进行考察。实验结果见表4。由表4可知，自制三批拉呋替丁片在长期稳定性实验条件下放置稳定，放置36个月后含量无明显变化，杂质含量略有升高，符合标准规定。

3 讨论

拉呋替丁对高温，光照，高湿均不稳定，对水份敏感[12]。日本上市的同品种片剂处方采用的辅料为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉等，由于国内生产的这些辅料纯度不够，导致杂质升高，所以选用了相容性更好的甘露醇作为填充剂。甘露醇具有良好的稳定性，它无吸湿性，对酸碱、热和空气稳定，其颗粒易干燥；很好地保护了原料，避免了杂质的产生，减少了辅料种类的使用，从而提高药物制剂的稳定性。

本文制备拉呋替丁片采用的工艺无特殊要求，该工艺简单，通过加速试验和长期稳定性试验结果表明均符合规定，且优于同类产品，能够有效确保产品稳定，质量可控，节约了成本且保持了产品的疗效，同时保证了患者的用药安全。通过对拉呋替丁片处方中填充剂等的研究，发现该制剂虽然已经有了成熟的处方构成，但由于原辅料来源限制，其他制剂参数还需要深入研究。

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