急性早幼粒细胞白血病治疗后成熟中性粒细胞胞浆内出现A u e r小体2例报道

2013-09-17杜春兰李福玲尹世伟

中国医药导报 2013年25期

杜春兰李福玲尹世伟

1.河北省曲阳仁济医院检验科，河北曲阳 073100；2.天津市河西兴和医院检验科，天津 300222；3.河北省邯郸市第一医院检验二科，河北邯郸 056000

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）中的一种特殊类型，被法国、美国和英国7位血液学家（FAB协作组）定为急性髓细胞白血病中的M3型，其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制。该病居年轻人恶性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物（苯等）或药物、遗传素质等可能是致病的辅因子。根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类[1]。APL临床起病快、病情较险恶，患者短期内的死亡率和长期的缓解率在白血病（所有类型的白血病）的分类中均为最高[2]。APL患者白血病细胞中不易见到Auer小体。Auer小体常出现在白血病患者的骨髓涂片（瑞吉染色）中，白细胞胞质内可出现红色细杆状的物质，1条或数条不等，长1～6 μm。这种Auer小体较易出现在AML、急性单核细胞白血病中，在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的 RAEB-t型中也可被检出，但它出现在成熟中性粒细胞胞浆中的病例十分少见。现将河北省曲阳仁济医院2012年收治的APL治疗后成熟中性粒细胞胞浆内出现Auer小体的2例病例情况报道如下:

1 临床资料

病例1，女性，35岁。2012年4月26日因“头晕、乏力伴发热1周，鼻塞流涕3 d”入院。查体:贫血貌，浅表淋巴结未及，心肺（-）、肝脾（-）、肾功能、电解质、血糖、血脂检查均未见异常。血细胞分析结果显示:白细胞（WBC）1.63×109/L、血红蛋白（HGB）64 g/L、血小板（PLT）63×109/L。骨髓涂片采用瑞吉染色，检查结果显示，有核细胞增生明显活跃，根据分类:原粒细胞占2%，异常早幼粒细胞占49%，中性中幼粒细胞占7%，中性晚幼粒细胞占4%，中性杆状核粒细胞占2%，中性分叶核粒细胞占1%，早幼红细胞占1%，中幼红细胞占7%，晚幼红细胞占8%，淋巴细胞20%，整张涂片中仅见少量的颗粒型巨核细胞；异常早幼粒细胞胞质中能见粗大的嗜天青颗粒，边缘呈内外浆伪足样不规则突起。

根据血象、骨髓象分析结果，综合临床表现及其他检查结果，参考白血病诊断标准确诊为APL。即给予全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（As2O3）诱导治疗近 4 周，并于治疗的第5～6天给予柔红霉素（60 mg，每天2次）诱导治疗。诱导化疗后进行第2次骨髓涂片检查，结果显示患者病情缓解，骨髓象显示:有核细胞增生活跃，异常早幼粒细胞明显减少，部分成熟中性粒细胞胞质内易见Auer小体（图1）。

病例2，男性，6岁。2012年8月17日主因“发烧3 d”入院，查体:双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心腹检查未见异常（-）。血细胞分析结果显示:HGB 81 g/L、RBC 2.48×1012/L、WBC 10.3×109/L、PLT 64×109/L。骨髓涂片分析结果显示:有核细胞增生极度活跃，粒系高度增生，以异常早幼粒细胞为主（占90%），该细胞分为内外浆，外浆可见Auer小体。骨髓涂片采用瑞吉染色，检查结果显示，有核细胞增生极度活跃，根据分类:原粒细胞占3%，异常早幼粒细胞占75%，中性中幼粒细胞占4%，中性晚幼粒细胞占1%，中性杆状核粒细胞占1.5%，嗜酸晚幼粒细胞占0.5%，中幼红细胞占4%，晚幼红细胞占7%，淋巴细胞占4%，整张涂片中见巨核细胞均为颗粒型；异常早幼粒细胞胞质中能见到粗大的嗜天青颗粒，边缘呈花边样的不规则突起。骨髓涂片分析结果显示:有核细胞增生极度活跃，以粒系增生为主，主要为异常早幼粒细胞，其胞浆中出现Auer小体。

根据血象、骨髓象分析结果，综合临床表现及其他检查结果，参考白血病诊断标准确诊为APL。即给予ATRA、AS2O3诱导化疗1个月，诱导化疗后进行第2次骨髓涂片检查，结果显示患者病情有所缓解，粒系以成熟中性粒细胞为主，其胞浆中易见Auer小体（图2）。

2 讨论

Auer小体也称奥氏小体，于1924年由Lnove首先报道。研究发现，Auer小体中含有过氧过物酶、酸性磷酸酶、氯乙酸AS-D萘酚酯酶等多种活性酶的溶酶体，还含糖类、脂类成分。Auer小体的产生是由于在白血病细胞中酶合成或装配紊乱，产生了过多的酶，使其堆积于颗粒中或由A 颗粒融合而成[2-3]，其形态长 1.0～2.5 μm，宽 0.1～0.5 μm，形状多为棒状，其次为柴捆状、弧形、针尖状、圆形、卵圆形等不同形态[4-5]。Auer小体的出现在形态学上标志该细胞是起源于白血病细胞克隆，在AML中具有高度特异性，是临床上医生鉴别AML与急性淋巴细胞白血病（ALL）的重要标志，Auer小体在M2与M3中的检出率是最高的，其次为M4与M5[6]。研究认为，Auer小体的出现是白血病预后较好的重要指标[7]。Auer小体较易出现在AML、急性单核细胞白血病中，在骨髓增生异常综合征（MDS）的RAEB-t型中也可被检出。一般AML患者化疗完全后骨髓涂片中没有Auer小体的存在。而临床上Auer小体出现在成熟中性粒细胞胞浆中的病例更是十分少见。

目前临床上APL的治疗主要有As2O3、维甲酸和ATRA等药物，其治疗效果较好，使APL的治疗由最初的十分凶险、较易高发弥漫性血管内凝血（DIC）及缓解率极低，变得使白血病患者治疗的缓解率较高和患者生存期的明显延长，完全进入到一个较高的、新的治疗阶段[8-9]。临床上以砷剂联合蒽环类药物为基础化疗进行的诱导治疗与联合化疗的作用机制不相同，它是通过诱导分化起作用，而不是通过细胞毒作用[10-11]。诱导分化剂的分化功能可通过以下几个途径发挥作用[12-14]:①诱导分化剂通过降解APL所特有的PML-RARn融合蛋白，解除诱导分化剂对分化的抑制作用；②早幼粒细胞白血病（PML）定位恢复正常后，使之抑制增殖及促进凋亡的功能恢复到正常；③核受体供抑制物释放使激活物中的组蛋白乙酰化被激活，继而导致早幼粒细胞分化；④调节基因使其发生变化，最终导致早幼粒细胞分化。诱导分化剂可加速细胞核分化为成熟，但对胞浆的分化成熟度却无能为力。研究表明，在As2O3、维甲酸治疗APL的过程中可发现有 Auer小体[15-17]。本文在2例APL患者应用ATRA诱导治疗后，在缓解的骨髓涂片中，成熟中性粒细胞中仍可发现Auer小体，提示可能在ATRA治疗中早幼粒细胞被诱导终末分化导致Auer小体在成熟中性粒细胞中延存；亦可能提示Auer小体对诊断AML有帮助，但无判断预后的价值。