表现为癫痫发作和认知功能障碍的胰岛细胞瘤一例及文献分析

乔亚男 刘尊敬 严莉

胰岛细胞瘤大多为良性肿瘤，主要表现为低血糖所致的Wipple三联征，即低血糖症状、发作时血糖低于2.8mmol／L、给予葡萄糖后症状缓解。但低血糖的临床表现多样，若以神经系统症状（如痫样发作、意识障碍、精神异常等）为首发或惟一表现时，则极易被漏诊或误诊。由于长期反复低血糖发作会造成不可逆的脑细胞损害，故提高对其认识，及早诊断治疗，对改善患者预后至关重要。该研究报道1例表现为反复癫痫发作、认知功能障碍伴颅内异常病灶的胰岛细胞瘤患者的临床及实验室检查等特点，并进行相关文献复习。

1 临床资料

1.1 临床表现 患者女，49岁，高中文化。因“发作性意识不清、四肢抽搐伴认知功能障碍4个月，加重3d”入院。入院前4个月无明显诱因出现头晕、昏沉感，伴视物不清、步态不稳，数天后出现发作性意识丧失，肢体抽搐，偶伴尿失禁，每次持续3～20min，多于清晨4～6点发作。每次发作症状不一，表现为单纯意识障碍或单侧肢体抽动（左右侧均有累及），逐渐出现反应迟钝，易忘事，无法完成原来熟悉的家务劳动。曾就诊于当地医院神经内科，予卡马西平0.1g，3次／d治疗，疗效欠佳。入院前3d再次出现发作性意识丧失，四肢强直，且持续34h未清醒而入作者医院就诊。既往史及家族史均无特殊。入院查体：昏睡状态，呼之可略睁眼，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反射存在，疼痛刺激左侧肢体活动可略屈曲，Ⅱ级左右，双侧巴宾斯基征阳性，颈略强直。急查指尖随机血糖1.7mmol／L，予0.5g／mL的葡萄糖30mL静脉推注后清醒。再次查体：表情淡漠，构音欠清，近记忆力明显减退，计算力差（100－7＝93－7＝？），时间定向力差，地点、人物定向力尚可。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，光反射存在，双眼各方向眼动正常，无眼震及复视，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射存在。左侧肢体肌力Ⅳ＋，右侧肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力基本正常，双侧巴宾斯基征（＋）。共济运动及深、浅感觉查体不合作。颈略抵抗，双侧凯尔尼格征、布鲁津斯基征（－）。患者入院后仍频繁出现昏睡、面色苍白、多汗。测随机血糖为1.4～1.7mmol／L。静脉推注0.5g／mL的葡萄糖30～40mL可使患者迅速清醒，症状消失。

1.2 实验室检查 血、尿、便常规，生化，凝血功能，甲状腺功能，甲状腺抗体，激素水平，各项免疫指标未见明显异常。肿瘤指标：CA153为25.12 U／mL（参考值≤25U／mL）。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果：口服葡萄糖即刻及1、2、3h葡萄糖水平为1.59、10.90、10.19、16.4mmol／L，胰岛素分别为17.88、48.22、25.13、37.4iu／mL，C-肽分别为2.14、4.70、3.94、4.41ng／mL。简易精神状态量表（MMSE）评分为24分。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分20分。头MRI检查示：胼胝体压部异常病灶（图1）。腹部超声检查示脂肪肝、胰尾部回声欠均。腹部CT检查结果示胰体膨隆，中心似有低密度，周围脂肪层清晰。进一步行增强CT检查提示胰腺头颈部交界区富血供肿瘤（图2）。脑电图检查示双侧各程阵发多见长短程高波幅，2.5～4Hz慢波，左颞枕区散见单个中波幅尖波（图3A）。患者自诉早上5～6点出现临床发作，于早晨5：26行脑电图检查可见一次长程肌电波，其间夹杂阵发4～5Hz慢波及多棘慢综合波，以左侧明显（图3B）。

图1 患者头MRI T1像（A）可见胼胝体压部长T1信号（箭头所示），头MRI T2像（B）可见胼胝体压部长T2信号（箭头所示）

图2 患者腹部增强CT检查示胰腺头颈部交界区富血供肿瘤（箭头所示）

图3 患者发作间期脑电图检查（A）及凌晨5：26临床发作时脑电图检查（B）结果

1.3 治疗及预后 患者转普外科行肿瘤切除术。术后病理学检查示（胰腺）神经内分泌肿瘤。结合临床病史，符合胰岛细胞瘤诊断。免疫组化结果显示：CgA（＋），Syn（＋），CD56（＋），CD31（血管＋），CK7（－），Ki-67（＜2%）（图4）。术后多次随访患者未再出现低血糖及抽搐发作，但遗留有反应迟钝及记忆力减退，MMSE评分为26分，MoCA评分23分。

图4 患者术后行胰腺组织病理学检查结果

2 讨论

由于许多表现为癫痫样发作的患者对抗痫药物反应不佳而被归为“难治性癫痫”，因而耽误了最佳治疗时机。如对这类患者详细筛查病因并积极治疗，可明显改善患者的预后。胰岛细胞瘤是一种可以引起低血糖痫性发作的可治性疾病，但临床经常将其误诊为难治性癫痫而延误治疗［1］。据报道有6.8%的患者会因此造成不可逆性的中枢神经系统损伤，从发病至确诊的平均时间为两年（1个月至30年）［1］。本例患者从发病至确诊为4个月，已经出现了神经系统的不可逆性损害。因此提高对此病的认识和警惕性至关重要。

低血糖所致痫样发作有多种表现形式，且脑电图检查可记录到多种形式的异常放电［1－2］。但低血糖的致痫机制尚不明确。有研究证实，脑电图慢波表明大脑由于长期低血糖，处于抑制及低代谢状态，严重的低血糖可导致大脑皮质同时发生对称性的放电，在瞬间产生一个高代谢的状态，加速大脑能量储备的消耗，进一步加重大脑受抑制及低代谢状态［3－4］。Graves等［5］曾报道1 例胰岛细胞瘤表现为成人复杂部分性癫痫，脑电图所示为先出现逐渐加重的弥漫性慢波，继而出现尖波和棘波，最后在给予升高血糖治疗后脑电图才逐渐趋于正常。

多项研究从病理学和影像学角度证实，低血糖时大脑皮质、海马、基底节最易受损，DWI成像可显示以上部位及胼胝体压部、内囊、皮层下白质区域出现可逆性细胞毒性水肿［6－10］。这种损伤的严重程度取决于低血糖的严重程度及持续时间［6，8］，如血糖水平很低且持续时间长则细胞毒性水肿转化为不可逆的细胞坏死，DWI表现持续高信号，提示预后不良。本例患者所见的胼胝体不可逆性坏死性病灶与文献报道一致。产生这种损伤的机制可能是由于严重低血糖使大脑发生神经生化水平的改变，葡萄糖的减少导致很多区域蛋白合成不足、离子内环境紊乱、细胞钙内流及细胞内碱中毒，因此神经兴奋性氨基酸（天冬氨酸）释放到细胞外间质导致选择性的神经元坏死，尤其在大脑皮质、尾状核、壳核和海马；小脑、脑干、下丘脑等区域因葡萄糖的转运丰富而不易受损［6］。

胰岛细胞瘤患者的痫性发作特点有助于与原发性癫痫或其他颅内疾病所致症状性癫痫鉴别：（1）发病时间多在空腹8h以上，多于清晨4～6点发作；（2）发作形式多样，不规律，可有单纯意识障碍或左、右侧肢体抽搐，发作时间持续3～20min，不符合癫痫发作刻板性的特点；（3）抗癫痫药物治疗效果欠佳，补糖治疗效果显著；（4）患者同时伴有进行性的智能下降，且不能用单纯的胼胝体病灶所解释。

导致胰岛细胞瘤误诊的主要原因为：首先，临床症状缺乏特异性，可表现为多种形式的癫痫发作、性格改变、行为异常、记忆力减退、惊厥发作、肌张力障碍及多发性周围神经病等，这与多种常见的神经系统或精神疾病的症状类似；其次，症状发作时某些患者的快速血糖值正常；第三，低血糖本身可进行内分泌的调节，从而使人感知不到自主神经系统及神经低血糖的症状［2］。

本例患者胰岛细胞瘤术后随访未再有痫样发作，但遗留有轻度认知功能减退。因此临床应高度警惕癫痫患者是否有胰岛细胞瘤的可能，以尽早诊断及治疗，改善预后。

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