小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对老年患者颈动脉粥样硬化斑块及血清炎症水平影响的研究

杨卫红 石晓欣 张 琼 沈忠梅 何慧敏

上海交通大学医学院附属新华医院老年科，上海 200092

心脑血管病是一种能导致临床严重后果的疾病，研究表明心脑血管病是导致临床死亡的重要因素，在发展中国家其发病率和死亡率也逐年上升。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是各种心脑血管疾病的发病基础，研究认为，AS的起病与许多因素相关，当前的研究表明脂质代谢紊乱及炎症反应在AS的发展过程中同样起重要作用。他汀类最初作为调血脂药在临床广泛使用，其能使血浆中低密度脂蛋白和血浆胆固醇显著降低，当前研究发现他汀类有一定的抗炎作用，包括减少AS 斑块中炎症细胞的数量，抑制白细胞与内皮细胞的相互作用[1-4]。最近的研究证实抗血小板药阿司匹林也具有抗炎作用[5]。本研究对老年颈动脉粥样硬化斑块患者采用小剂量阿司匹林及阿托伐他汀联合治疗AS，取得了较好的临床疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年4月～2011年5月在上海交通大学医学院附属新华医院老年科住院的未经调脂治疗的经B超证实存在颈动脉粥样硬化斑块[颈动脉超声示颈动脉内膜中层厚度（IMT）均≥1.2 mm]的老年患者105例，其中男54例，女 51 例，年龄 62～78 岁，平均（65 ±12）岁。所有患者住院期间均经病史询问、体格检查、颈动脉B超、血脂、血糖、肝肾功能、心电图检查。将105例患者分为小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林联合治疗组（治疗组，55例）及阿司匹林单独治疗组（对照组，50例）。两组患者性别、合并症、危险因素等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较（例）

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组及对照组患者均戒除吸烟、酗酒、高脂饮食等不良生活方式和不健康饮食；有糖尿病者给予降血糖药治疗，使其空腹血糖及餐后2 h 血糖控制在正常范围内；有高血压者给予降压治疗，使血压维持在（130±10）/（80±10）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。在此基础上，治疗组给予小剂量阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字J20030047）20 mg/d 联合阿司匹林（北京拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号H20050059）100 mg/d；对照组仅使用阿司匹林100 mg/d，以上两组患者干预时间均为6个月。

1.2.2 颈动脉超声检查 所有患者均于服药前后和服药6个月后接受颈动脉超声检查（730 高分变率彩色多普勒超声仪，GE公司，美国）。颈部血管超声由技术熟练的超声操作人员完成，B超检测IMT：受检者取仰卧位，充分暴露检查颈部，超声探头置于颈部下额角后方，超声探头频率8～10 MHz，取颈动脉长轴切面，得到两侧的颈总动脉、颈动脉膨大处及颈内动脉的B超图像存储于电脑中，然后进行阅读。颈动脉斑块定义为局限性突出管腔的回声结构，超过周边颈动脉IMT的50%。采用Crous 法评估颈动脉粥样硬化斑块积分，患者的斑块总积分等于患者两侧颈动脉各个孤立的硬化斑块的最大厚度之和。

1.2.3 血清高敏C 反应蛋白测定 患者在禁食8 h 以上，抽取患者早晨7：00～8：00的空腹外周静脉血2 mL 送至实验室，4℃，3 000 r/min，离心10 min，分离的患者血清保存于-70℃低温冰柜，采用颗粒增强免疫沉淀法在7600型全自动生化仪（Hitachi公司，日本）测定血清高敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平。批内差异 3.2%～9.3%，批间 4.1%～9.7%。

1.2.4 其他实验室指标检测 血清三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶法，总胆固醇（TC）采用酶比色法，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）采用直接测定法检测，试剂均由北京利德曼生化技术有限公司提供。

1.3 观察指标

两组患者在治疗前、治疗后6个月每个月门诊随访治疗情况。所有患者于治疗后6个月均复查颈动脉动脉彩超及各项血液指标。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 11.0 软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂谱及血清高敏C 反应蛋白水平比较

小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗后血脂指标以及血清hs-CRP水平比治疗后显著下降（均P＜0.01）。疗程结束后治疗组血脂指标及hs-CRP 改善情况均明显优于对照组，差异均有高度统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后血脂谱及血清hs-CRP水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血脂谱及血清hs-CRP水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.01；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP：高敏C 反应蛋白

组别时间 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）hs-CRP（mg/L）治疗组（n=55）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后7.24±0.18 4.76±0.16*#7.22±0.17 7.05±0.22 3.81±0.32 1.42±0.22*#3.80±0.27 3.64±0.25 4.21 ±0.12 2.42 ±0.29*#4.28±0.18 4.14±0.21 0.87±0.42 1.12±0.31*#0.89±0.37 0.92±0.39 18.56 ±8.26 8.23 ±5.79*#17.49 ±7.58 14.26 ±6.12

表3 两组治疗前后IMT及粥样硬化斑块积分比较（±s）

表3 两组治疗前后IMT及粥样硬化斑块积分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.01；IMT：颈动脉内膜中层厚度

组别 IMT（mm）治疗前 治疗后颈动脉斑块积分（分）治疗前 治疗后治疗组（n=55）对照组（n=50）2.36 ±0.78 2.40 ±0.64 1.32±0.42*#1.81±0.51 3.97±2.54 4.02±2.71 2.31±1.14*#2.87±1.17

2.2 两组治疗前后IMT 及粥样硬化斑块积分比较

治疗组治疗后IMT 以及颈动脉斑块积分比治疗前显著改善（均P＜0.01），且明显优于对照组，差异均有高度统计学意义（均P＜0.01）。见表3。

2.3 不良反应

两组均未见肌溶解、肌肉酸痛等不良反应报告病例。

3 讨论

颈动脉粥样硬化是导致梗死的主要原因之一。临床上颈动脉狭窄程度是脑卒中风险相关标志。但近年许多临床观察发现不稳定斑块是引起大多数临床事件的潜在因素。颈动脉粥样硬化斑块的稳定性取决于其形成机制和病理机构，血小板的聚集、斑块的破裂以及血栓的形成是缺血性脑血管病的主要发病原因，临床上造成梗死的发生[6-9]。因此，临床上动脉粥样硬化改善或逆转可有效预防心脑血管疾病的发生。

作为调脂药物，临床给予他汀类药物能降低患者心血管病病死率，最近的研究证实他汀类药物治疗可使冠状动脉内斑块出现了消退[10-15]。研究表明他汀类在临床治疗AS所获得的益处远远超出其调脂作用，具有独立于调血脂以外的多种作用[16-21]，包括：①抗氧化作用：可抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰。②改善内皮功能：他汀类上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的水平是其维持内皮抗血栓形成功能的重要机制。③免疫调节作用：多数观点认为AS是有免疫系统参与的慢性炎症反应。研究发现他汀类可直接抑制IFN-γ诱导的MHC-Ⅱ的表达，从而抑制MHC-Ⅱ介导的T 淋巴细胞的活化，调节内皮功能，增加斑块稳定性，抑制炎症，减少血栓形成。④抑制血栓形成：血小板功能活跃是急性冠脉综合征发生发展的公认危险因子。他汀类可抑制血小板的黏附和聚集。⑤抑制平滑肌细胞（SMC）的增殖和分化，稳定AS 斑块。⑥抗炎作用：抑制白细胞与内皮细胞的相互作用，减少AS 斑块中炎症细胞的数量。以上表明他汀类药物具有血管保护作用及临床益处。

阿司匹林是一种非甾体类抗炎药，阿司匹林兼有抗血小板和抗炎双重效应，可抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸代谢，减少血栓素A2的生成，并抑制C 反应蛋白及纤维蛋白原等炎症因子的表达。先前的观点认为阿司匹林只是一种抗血小板聚集药物，未深入探讨阿司匹林在临床上的抗动脉粥样硬化作用，近年来，随着临床上对动脉粥样硬化形成的病理生理机制认识的不断加深，发现患者动脉粥样硬化的各个阶段都存在不同程度的炎症反应，且研究已证实炎症与血栓的发生紧密相连，炎症可激活凝血机制，而机体凝血的发生又会加重炎症反应，形成恶性循环[5]，而研究证实阿司匹林可以作用于动脉粥样硬化的各个环节。体内及体外实验皆证实阿司匹林能抑制TNF-α诱导的T 细胞在血管壁上的滚动和黏附，降低血清炎性介质水平，抑制炎症反应的进展及恶化。

本研究采用小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对老年携带颈动脉粥样硬化斑块患者进行干预，以观察小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对老年患者颈动脉粥样硬化斑块及血清炎症水平的影响。结果发现小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗后血脂指标、IMT、颈动脉斑块积分以及血清hs-CRP水平比治疗后显著下降（均P＜0.01）。疗程结束后治疗组血脂指标、IMT、颈动脉斑块积分及hs-CRP 改善情况均明显优于对照组（P＜0.01）。研究结果提示小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗可改善老年患者颈动脉粥样硬化程度及炎症反应程度，具有稳定斑块作用，且不增加出血发生率。

总之，临床上通过采用小剂量他汀类药物联合阿司匹林干预老年携带颈动脉粥样硬化斑块个体，在保证对患者的治疗效果的前提下，以利于长期服用；并可减少其副作用；而且治疗费用少，有效减轻患者经济负担。

[1]蒙应东.小剂量他汀类药对老年冠心病患者血脂及C-反应蛋白的影响[J].河北医学，2006，12（8）：467-468.

[2]王春明，包斐然.不同剂量辛伐他汀对冠心病患者的调脂疗效观察[J].心脑血管病防治，2005，5（1）：25-26.

[3]Lee CW，Kang SJ，Ahn JM，et al.Comparison of effects of atorvastatin（20 mg）versus rosuvastatin（10 mg）therapy on mild coronary atherosclerotic plaques （from the ARTMAP trial）[J].Am J Cardiol，2012，109（12）：1700-1704.

[4]Villines TC.Statin therapy for subclinical atherosclerosis in primary prevention：time to prove it[J].JACC Cardiovasc Imaging，2012，5（3）：261-263.

[5]张雪勇，刘颖妍，张敏，等.罗格列酮联合阿司匹林治疗2型糖尿病伴胰岛素抵抗大鼠的疗效[J].中国新药与临床杂志，2008，27（9）：646-651.

[6]熊瑛，黎艳，刘迪龚，等.辛伐他汀对冠心病患者C-反应蛋白的影响[J].医药导报，2005，24（3）：192-193.

[7]鹿晓蚌，孙秀芳.脑心通胶囊和辛伐他汀稳定易损斑块的对比研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2007，5（9）：825-827.

[8]Hu W，Zhou X，Jiang M，et al.Statins synergize dexamethasone-induced adipocyte fatty acid binding protein expression in macrophages[J].Atherosclerosis，2012，222（2）：434-443.

[9]慧婷，史凯蕾.颈动脉粥样硬化与冠心病的关系[J].国际心血管病杂志，2007，34（2）：141-143.

[10]海宁，张兴华，刘锡强.氨氯地平、硝苯地平控释片对老年高血压患者颈动脉内膜中层厚度及高敏C-反应蛋白的影响[J].中国老年学杂志，2010，8（30）：2347-2348.

[11]Yu DQ，Lin SG，Chen JY，et al.Effect of atorvastatin therapy on borderline vulnerable lesions in patients with acute coronary syndrome[J].Arch Med Sci，2011，7（3）：433-439.

[12]陈巧玲，蔡宝祥.他汀类药物防治动脉粥样硬化作用研究进展[J].药学实践杂志，2006，24（6）：321-324.

[13]王继征，张国清，阚国庆，等.阿托伐他汀改善高血压合并2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化[J].中华高血压杂志，2006，14（10）：789-792.

[14]张艳，闵连秋.阿托伐他汀对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J].中国医药导报，2010，7（10）：125-126.

[15]朱三华.阿托伐他汀的药理作用及临床应用进展[J].中国医药导报，2011，8（20）：127-128.

[16]李进，王革，徐琦.阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化的疗效观察[J].中国现代医生，2012，50（5）：70，73.

[17]李元元.试述动脉粥样硬化的诊治[J].世界中医药，2012，7（5）：438-439.

[18]Devaraj S，Xu DY，Jialal I.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelialcells：implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis[J].Circulation，2003，107（3）：398-404.

[19]Chen C，Nan B，Lin P，et al.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells[J].Thromb Res，2008，122（1）：125-133.

[20]Lupattelli G，Siepi D，De Vuono S，et al.Cholesterol metabolism differs after statin therapy according to the type of hyperlipemia[J].Life Sci，2012，90（21-22）：846-850.

[21]Li Y，Gao Y，Zeng D.Atorvastatin inhibits collar-induced intimal thickening of rat carotid artery：effect on C-type natriuretic peptide expression[J].Mol Med Report，2012，5（3）：675-679.