噻吩并吡啶类抗血栓化合物国内专利技术现状

龙巧云 孙文倩 李 强 韩 涛 康 蕾 赵 雷 张 雨 李爱民 徐文亮

1.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100080；2.成都九鼎天元知识产权代理有限公司，四川成都 610041；3.PPG 涂料（天津）有限公司，天津 300457；4.中国中化股份有限公司，北京 100031

近年来，心血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，因此，抗血栓药物的市场容量很大，且人口老龄化逐渐上升又进一步推动了该市场的增长[1]。噻吩并吡啶类抗血栓药物（主要包括噻氯匹啶[2]、氯吡格雷[3]、普拉格雷[4]等）自20 世纪70年代出现，其作用机制与阿司匹林不同，且优于阿司匹林，它是一种非环氧化酶抑制剂，目前已经开发到了第三代，是预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病药物领域的研究热点，普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类抗血栓化合物，临床实验证明普拉格雷的毒副作用较小。从上世纪70年代开发了第一代噻吩并吡啶类抗血栓药物噻氯匹啶开始，国内外出现了大量有关这一领域药物的专利[5-6]，本文通过介绍和分析了国内近年来噻吩并吡啶类抗血栓药物的专利情况，对国内的制药行业在这一领域的新药开发及相关专利的申请策略提出了一点建议。

1 国内专利总体情况概览

1.1 国内噻吩并吡啶类抗凝血药物专利逐年申请与授权情况

目前，对于我国来说，噻吩并吡啶类抗凝血药物国内申请量占全球申请量的30%左右，其中多数申请的申请人为外国大型制药企业，并且国外大型药企所申请的专利多涉及化合物、其盐晶体及其应用，而国内申请的专利多涉及化合物的制备。有关这方面的初次申请出现在1987年，为进入中国国家阶段的PCT 申请，国内申请人从2000年才开始陆续申请，第一个国内申请的是一个个人申请，该申请涉及乙酰水杨酸噻氯匹啶的复盐，但未获得授权。表1为近年来各年申请量与授权量的总体情况。

表1 各年专利授权量与申请量（个）

从表1 可以看出，近年来噻吩并吡啶类抗凝血药物的国内申请量和授权量都在稳步地增长（预计2011年申请量之所以较低是因为部分申请还未公开的原因），其中申请量在2004年开始大幅增长，这是因为从2004年开始国内申请人开始陆续在这一领域申请专利，在2004年上海开特国际贸易有限公司申请了有关制备Ⅰ型硫酸氯吡格雷的方法的专利申请，从2005年开始国内申请人陆续提出了申请有关吡啶并噻吩类抗凝血作用的化合物、化合物晶型以及制备方法方面的专利，并且从2005年开始国内申请人在这方面的申请量大幅提升，专利质量也开始上升，出现了众多涉及新的噻吩并吡啶类抗血栓化合物的专利申请。从总体情况来看，这一技术领域的专利申请量正在稳步上升，可以预见将来这一领域企业之间的竞争也会相当的激烈。

1.2 申请人国家/地区分布

对于这一领域的专利，申请人为国内单位或个人的申请占了65%，由此反映出我国企业、高校研究院所和个人的知识产权保护意识在增强，而排在第二、三位的为美国、日本，分别占7%、6%，由此可以看出美国和日本的企业在这一领域具有强大的实力，反映出这些国家的企业非常重视知识产权保护，同时这些国家的企业对于中国市场的重视程度也由此可见一斑。

1.3 技术主题分布

对于申请人为国内企业、高校院校以及个人的专利申请而言，其技术主题与申请人为国外单位或者个人的专利申请又有何不同呢？通过分析可以发现，在这一技术领域，进入中国的PCT 和巴黎公约中有60%的专利申请涉及化合物、其盐和医药用途，申请人为国内单位或个人的专利申请中仅41%的专利申请涉及化合物、其盐和医药用途，而我国企业和个人在这一领域多数的专利申请为涉及化合物及其盐的制备方法，其所占的比例为国内申请人申请的专利总数的41%。这反映出我国国内制药企业在研制新药方面的实力缺乏，但天津药物研究院近年来申请了大量噻吩吡啶类抗血栓化合物、其盐和医药用途方面的专利。

1.4 国内申请人地区分布

在噻吩并吡啶抗血栓化合物这一技术领域，通过分析，本研究发现国内申请的地区分布比较集中，主要集中在天津、浙江、上海、江苏、北京、海南、广东、山东、安徽、河北、云南、辽宁、四川、陕西和吉林，其中，天津、浙江、上海、江苏和北京所占的比例比较大，分别为25%、16%、14%、12%和11%，这些地区对该项技术的发展具有明显的推动作用，从一个侧面可以反映出这些地区的企业知识产权意识比较突出，在这一领域的科学研究水平比较领先。

1.5 申请人性质

对于噻吩并吡啶类抗血栓药物的专利申请而言，无论是国内申请还是PCT 进入中国国家阶段的申请或者巴黎公约，均是以企业的申请为主，但是，对于PCT 申请或者巴黎公约而言，企业的申请所占的比重大，而国内申请人中企业所占的比例要远远低于PCT 或者巴黎公约申请，国内申请人中有相当多的一部分是高校和研究院，这从一个侧面也反映出我国国内企业科研实力比较弱，我国科技利用的水平还比较低下。

1.6 申请人分布形势

对于噻吩并吡啶类抗凝血药物这一技术领域，申请人涉及国内外各个企业、高校、研究院以及个人，总体呈现均衡态势，表2 显示申请量排名比较靠前的申请人。

从表2 可以看出，对于噻吩并吡啶类抗血栓药物这一技术领域而言，天津药物研究院所拥有的专利申请比较多，从一个侧面可以反映出该研究院在这一技术领域的科研实力比较强，科研投入比较多；同时，从表2 也可以看出，国际上一些比较大型的企业如塞诺菲-安万特、第一三共株式会社在这领域拥有的专利数量比较多，通过分析这些企业的专利，笔者发现这些企业的专利质量普遍比较高，因此，就整体竞争实力而言，我国企业在这一领域还有待于加强。

表2 噻吩并吡啶类抗血栓药物申请人排名

2 噻吩并吡啶类抗血栓药物国内基本专利保护状况

目前，在我国仍然在保护期限内的有关四氢噻吩并吡啶类抗血栓药物的专利多达50多件，其中涉及化合物、其盐、晶体、制备方法以及中间体，由于从2010年后国内申请人在这一领域申请了大量的专利，预计其授权量也会得到大幅的增长，表3 为部分还在保护期限内的已经上市的噻吩并吡啶类抗血栓药物的专利。

3 讨论

从上面的分析可以看出，在噻吩并吡啶类抗血栓化合物这一技术领域，我国企业仍有很大的发展空间，其中可以在以下领域进一步的发展，以增强企业的国际竞争力。

3.1 努力研发新的药物化合物

我国企业在研制新药方面的实力还比较弱，虽然对于制药企业，开发创新药物是一个漫长而艰难的过程，开发周期长而且费用巨大，前期投入多，后期取得回报的时间比较漫长，但是，不断地开发创新药物，同时提高自身的知识产权保护意识，才是企业长足发展的必经之路。

我国企业在研发新药的药物化合物的过程，一旦发现具有一定药用价值的化合物，企业可以尝试进行更深入的研究开发，同时应当研究学习国外大型药企的专利保护策略，注重自身的知识产权的保护。我国国内企业也可以在独立研发新的药物化合物的过程中，同时关注已有的药物，对其进行研究改进以获得更多、疗效更好的药物化合物。

对于新药的研发，企业可以采取选择与国内高校以及科研院所进行合作，借助其科研实力开发新的药物化合物，通过上述分析可以发现国内的一些科研院校比如天津药物研究院、上海医药工业研究院在这一领域申请了比较多的专利，并且其中有不少是涉及噻吩吡啶类抗血栓新化合物的专利申请，企业可以选择与这些科研院所进行合作，开发出具有临床应用价值的新的药物化合物。此外，对于科研实力比较强的企业来说，也可以自己尝试开发，可以使用生物电子等排体对已有的具备生物活性的化合物进行改进，或者在已有的具备生物活性的化合物上引入某些基团筛选出具备生物活性的化合物。

3.2 提高市场敏锐度，开发外围专利

从前面的数据分析可知，从药物的首个专利的申请到爆发式的增长经历了几年的平静期，这或许与新药真正投入市场前通常需要进行几年的临床研究，以及其后的市场培育有关，在这一时期内学者重点关注原研公司的基本专利，并通过晶体、合成方法、组合物、剂型等专利申请形成外围专利防线，不仅可以有效阻止原研发公司的肆意扩张，形成垄断地位，而且可以为其后可能的市场争取足够的研究时间。因此，对于国内企业而言，不仅需要关注销售市场，而且需要关注技术市场，尤其是专利技术市场，对于某些国际上的大企业所研发的新的药物化合物尽快形成外围专利，形成多方位的、立体保护网，从而提高自身的国际竞争力。

表3 四氢噻吩并吡啶类抗血栓药物的有效专利申请情况

[1]庄旭琴，霍建丽，杨天雨，等.血小板ADP 受体及其拮抗剂的研究进展[J].药物生物技术，2010，17（3）：278-282.

[2]孙晓庆.抗血栓药物研究进展[J].中国实用医药，2010，5（26）：241-242.

[3]高亚玥，王书杰.抗血栓药物的研究进展[J].中日友好医院学报，2009，23（4）：250-253.

[4]孙忠实，朱珠.第三代抗血小板药普拉格雷[J].中国新药杂志，2010，19（22）：2023-2025，2030.

[5]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to new pyridine derivatives，process for their preparation and applications thereof：GB，1445524[P].1976-08-11.

[6]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to a therapeutic composition having a inhibiting activity on blood platelet aggregation：GB，1540743[P].1979-02-14.