直肠癌术中直肠上动脉灌注雷替曲塞化疗的安全性研究

于海龙 白雪峰 崔滨滨 于志伟 李 栗 贾云鹤

哈尔滨医科大学附属第三医院结直肠外科，黑龙江哈尔滨 150040

直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，根治性手术是首选的治疗方法。随着直肠全系膜切除（TME）[1]、结肠全系膜切除（CME）理论的提出，为手术根治提供了良好的理论基础。直肠系膜的切除不足，肿瘤部分残留于盆腔内，是引起术后复发的主要原因，但术中无瘤技术也影响到根治术的效果，例如过多的肿瘤探查、挤压为肿瘤细胞经淋巴或血液回流系统而进入全身循环，进而造成远处器官转移或局部复发提供了条件。设想以某种化疗药物局部灌注化疗，消灭肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长以达到减少远处转移或局部复发的发生率。目前，国内关于直肠癌术中直肠上动脉灌注药物治疗的报道较少见，但药物的选择及药物局部灌注的安全性值得研究。本文采用前瞻性研究的方法，对直肠癌根治术中雷替曲塞经直肠上动脉灌注化疗安全性进行研究。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年2～10月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院结直肠外科收治的172例60岁以下（17～58岁）直肠癌患者为研究对象，性别不限，无远处器官转移，无肝肾功能异常，术前病理诊断明确，并拟行经腹直肠癌根治术（Dixon或Miles′术）。将172例患者分为两组，灌注化疗组83例，其中， 行Dixon 术47例，Miles′术36例；对照组89例，其中，行Dixon 术48例，Miles′术41例。两组患者的年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用常规开腹手术，严格按照肿瘤手术之无瘤术原则，包括：切口放置切口保护膜；先探查无瘤区域，再探查肿瘤区域；减少触摸肿瘤次数及避免不必要挤压肿瘤；先结扎静脉血管再结扎动脉血管等，以及于肿瘤上下肠管以纱布条结扎，防止肿瘤在肠管内播散，并用纱布覆盖肿瘤所在区域等。

灌注化疗组：在对照组的基础上，并严格按照上述无瘤术原则基础上，于直肠上动脉灌注雷替曲塞（赛维健）。灌注方法：常规开腹后，清扫肠系膜下动脉根部淋巴结，切断肠系膜下动脉，近断端双重结扎，远端暂不结扎，以止血钳夹闭。同法处理肠系膜下静脉。经肠系膜下动脉远断端植入静脉留置针至直肠上动脉。将2 mg 雷替曲塞溶于30 mL生理盐水中，缓慢灌注，如压力较大可间断松开夹闭肠系膜下静脉远断端的血管钳。注射完毕后结扎肠系膜下动静脉的远断端，后继续进行手术。

1.3 疗效评价

评价方法参照美国癌症研究所化疗毒性分级标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criterri）[1]， 比较对照组、灌注化疗组患者术后胃肠道毒性反应、血液学毒性反应、肾脏毒性反应、呼吸系统毒性反应，以及发热、过敏、感染等不良反应。包括心功能、神经系统（意识、周围神经等）毒性反应、吻合口瘘发生率及术后患者腹胀的程度。

1.4 观察指标

观察两组术后对各系统的毒性反应、并发症以及两组患者手术前、后血白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）的变化情况。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 18.0 软件进行统计学处理，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后各系统的毒性反应

灌注化疗组患者术后血液系统毒性反应占6.02%（粒细胞降低2例，占2.4%，血小板减少0例，血红蛋白减少3例，占3.61%）；胃肠道反应2例（呕吐）占2.41%；神经系统包括感觉、运动功能异常、共济失调、认知障碍、精神错乱等改变为0例；皮肤改变如毛发脱落、色素沉着等0例；变态反应0例，无感染性发热0例，凝血功能异常0例。对照组粒细胞降低0例，血小板减少0例，血红蛋白减少5例，占5.61%，胃肠道反应4例，占4.49%，其余无改变。两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者术后各系统的毒性反应[n（%）]

2.2 两组患者术后并发症比较

灌注化疗组切口感染发生率为2.41%，对照组为3.61%；两组均无吻合口瘘发生；灌注化疗组腹胀发生率为14.45%，对照组为17.97%；两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组患者术后并发症情况[n（%）]

2.3 两组患者手术前后各项指标的变化情况

两组患者手术前后WBC、RBC、PLT、BUN 及ALT均无明显变化，两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组患者手术前后各项指标的变化情况（±s）

表3 两组患者手术前后各项指标的变化情况（±s）

组别 红细胞（×109/L）白细胞（×109/L）血小板（×109/L）尿素氮（mmol/L）丙氨酶氨基转移酶（U/L）灌注化疗组术前术后对照组术前术后3.95±0.22 3.89±0.26 6.75±0.51 6.73±0.50 192.12±28.51 193.09±27.69 3.89±0.91 3.87±1.01 19.36±2.75 18.93±2.81 4.01±0.16 3.91±0.32 6.69±0.62 6.70±0.55 193.06±27.25 194.11±26.28 3.91±0.75 3.88±0.94 19.25±2.77 19.01±2.55

3 讨论

近二十余年来随着外科技术及器械的改进，直肠癌的治疗水平亦有所提高，患者术后的生存率及生存质量明显改善。尤其肿瘤切除手术中的无瘤术的重要性已引起广大外科医生的重视，手术的根治性、功能性、安全性已成为评价手术成败关键。防止肿瘤经医源性途径播散已为很多医生关注，化疗药物经腹腔、肠腔或局部血管灌注[2]是较好的方法之一，这些方法也得到多方面的认可。TME是英国的Bill Heald 医师与1982年提出的。经过二十多年的实践，许多学者已经把TME 作为中低位直肠癌的标准手术。它可使肿瘤局部复发率于3%～7%以内，明显提高术后的长期生存率[3]。直肠癌TME的理论基础是建立在盆腔脏层和壁层之间有一个外科平面，这一平面为直肠癌完整切除设定了切除范围，并且直肠癌浸润通常局限于此范围内[1]。直肠癌中65%～80%的病例存在直肠周围的局部病变，包括直肠周围的局部病变，包括直肠周围直接浸润和肠周淋巴结转移或直肠血管周围淋巴结转移，所有这些病变均在盆腔脏层筋膜范围之内[4]。

如上所述，TME、CME的提出也为局部灌注化疗提供了理论依据，本文就经腹直肠癌根治术中经直肠上动脉灌注的药物及药物灌注的安全性进行讨论。首先药物的选择应以以下为原则：选择肿瘤敏感药物；浓度依赖性药物应为首选；灌注药物对肿瘤的杀伤作用应以原型起作用。至今为止5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是直肠癌肿瘤化疗的一线药物[5-6]。5-FU 为抗代谢类药物[3-7，8]，是胸苷酸合成酶抑制剂，在体内需要转化为相应的核苷酸才能发挥作用。5-FU的代谢主要有3 种途径[9]：一种是转变成三磷酸氟尿苷（FUTP），以伪代谢物的形式掺入到RNA中，干扰RNA 合成；二是在体内转化为三磷酸脱氧氟尿苷（FDUTP），FDUTP 能掺入到DNA 中，干扰DNA 合成；三是在体内活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸（FDUMP），抑制胸苷酸合成酶，影响DNA 合成。5-FU 在体内的半衰期很短，仅20～30 min。雷替曲塞作为水溶性胸苷酸合成酶（TS）的特异性抑制剂，能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而长时间发挥抗肿瘤作用。①高选择性的TS 抑制剂；②通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性；③其代谢物为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用，该药在细胞内潴留，长时间（半衰期198 h）发挥作用。此前雷替曲塞作为5-FU 替代物与奥沙利铂[10-11]联合用于大肠癌、胃癌、乳腺癌的术后化疗，实验提示雷替曲塞用于直肠癌根治术中经直肠上动脉灌注化疗的方法简便易行，且术中及术后在胃肠道毒性反应、血液学毒性反应、肾脏毒性反应、呼吸系统毒性反应，以及发热、过敏、感染等不良反应。包括心功能、神经系统（意识、周围神经等）毒性反应[12-15]，吻合口瘘发生率及术后患者腹胀的程度等方面与常规手术治疗患者无明显差异，雷替曲塞用于直肠癌术中灌注化疗的安全性可以被初步证实。

本研究由于收录的患者数量有限，统计数据可能存在局限性。另外，雷替曲塞的价格偏高，患者承受能力受限制。我们更加期待低价的药物出现使更多的患者受益。

[1]Lopez-Kostner F，Lavety IC，Hool GR，et al.Total mesorectal excision is not necessary for cancers of the upper rectum[J].Surgery，1998，124（4）：612-617.

[2]万德森.结直肠癌根治术术中化疗的研究概况[J].癌症，2009，19（12）：1068-1071.

[3]万德森.辅助化疗[M].北京：中国医药科技出版社，2004:148-161

[4]Enker WE.Total mesorectal excision：the new golden stangard of surgery for rectal cancer[J].Ann Med，1997，29：127-133

[5]Poon MA，O’Cnnell MJ，Moertel CG，et al.Biochermical modulation of fluorouracil：evidence of significant improvement ofsurvival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma[J].J Clin Oncol，1989，7（10）：1407-1418.

[6]Nordlinger B，Sorbye H，Glimelius B，et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer （EORTC Intergroup trial 40983）：a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371（9617）：1007-1016.

[7]Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

[8]Lenz HJ，Van Cutsem E，Khambata-Ford S，Mayer RJ，Gold P，Stella P，et al.Multicenter phase Ⅱ and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan，oxaliplatin，and fluoropyrimidines[J].J Clin Oncol，2006，24：4914-4921.

[9]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：a multicentre randomised trial[J].Lancet，2000，355（9212）：1041-1047.

[10]Sato KT，Lewandowski RJ，Mulcahy MF，et al.Unresectable chemorefractory liver metastases：radioembolization with 90Y microspheres-safety，efficacy，and survival[J].Radiology，2008，247（2）：507-515.

[11]Raymond E，Buquet-Fagot C，Djelloul S，et al.Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon，breast and ovarian cancers[J].Anti-cancer Drugs，1997，8：876-885

[12]Del Freo A，Fiorentini G，Sanguinetti F，et al.Hepatic arterial chemotherapy with oxaliplatin，folinic acid and 5-fluorouracil in pre-treated patients with liver metastases from colorectal cancer[J].In vivo，2006，20（6A）：743-746.

[13]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors：European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst，2000，92：205-216.

[14]Kern W，Beckert B，Lang N，et al.Phase Ⅰ and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin incombination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer[J].Ann Oncol 2001，12：599-603.

[15]Ducreux M，Ychou M，Laplanche A，et al.Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases：a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationaledes Centresde Lutte Contrele Cancer[J].J Clin Oncol，2005，23：4881-4887.