化疗诱导的白细胞减少症可预测小细胞肺癌生存*

刘 薇 张翠翠 李 凯

化疗诱导的白细胞减少症可预测小细胞肺癌生存*

刘 薇 张翠翠 李 凯

目的：化疗是小细胞肺癌的标准治疗方式，而白细胞减少症是其常见的不良反应。本文研究旨在评估化疗诱导的白细胞减少症是否可作为预测小细胞肺癌患者疗效及生存的指标。方法：回顾性分析了445例接受4～10个周期标准化疗的小细胞肺癌患者的病例资料，按照WHO标准将白细胞减少症分为无白细胞减少症（0级）、轻度（1～2级）及重度白细胞减少症（3～4级）。主要研究终点为总生存时间。结果：化疗诱导的白细胞减少症与总生存时间之间明显相关，轻度白细胞减少的患者有较长的总生存期。轻度白细胞减少症的死亡危险比为0.687（95%CI：0.506～0.943），而重度白细胞减少症的死亡危险比为0.901（95%CI：0.669～1.214）。无白细胞减少的患者的中位生存时间为13个月、轻度与重度白细胞减少症的中位生存时间分别为17个月和14个月。结论：小细胞肺癌患者化疗过程中诱发的白细胞减少程度与患者生存有关，轻度白细胞减少的患者有较长的总生存时间。

小细胞肺癌 化疗 白细胞减少症 总生存时间

目前，支气管肺癌仍然是全球因癌症死亡的首要原因之一。小细胞肺癌（small-cell lung cancer）约占支气管肺癌的15%～20%。在小细胞肺癌患者的化疗不良反应中，白细胞减少症等骨髓抑制较为常见。有报道认为，癌症患者在化疗期间出现骨髓抑制会有更好的生存［1-3］，提示细胞毒药物引起的血液学毒性可能是药物活性和治疗效果的预测指标。本文回顾了445例小细胞肺癌患者的病例资料，以评估化疗引起的白细胞减少症是否与预后相关。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本组的研究对象为2005年1月至2010年12月在天津医科大学附属肿瘤医院接受了4～10个周期EP（足叶乙甙+顺铂）方案的化疗小细胞肺癌患者。具体纳入标准为：组织学或细胞学证实的小细胞肺癌患者，年龄18～80岁；PS评分为0，1，2；骨髓造血功能正常（白细胞＞4 000/μL，中性粒细胞＞2 000/μL，血小板＞ 100×109/L，血红蛋白＞9.0g/dL）；治疗期间，除脱发及骨髓毒性外，其他器官毒性未超过2度；无严重的心脑血管疾病；既往无其他恶性肿瘤病史。

所有患者接受标准EP化疗方案（足叶乙甙100 mg/m2、顺铂75 mg/m2，每21天为1个周期）。身体状态良好的局限期小细胞肺癌患者接受胸部放疗。化疗结束4周后评价为完全缓解的局限期小细胞肺癌患者接受全脑预防性照射。化疗过程中无剂量的减少。

1.2 白细胞减少的评估及支持

每个化疗周期治疗前及治疗后行血常规检查，并记录白细胞数量最低值。白细胞减少症和其他器官的毒性按照世界卫生组织（WHO）的标准（3.2版）进行分级，无白细胞减少（0级）、轻度（1～2级）和重度（3～4级）白细胞减少症。4级白细胞减少时，以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗至白细胞计数＞4.0×109/L。

1.3 统计学方法

为避免选择偏倚，所有入选的患者在末次治疗后生存均超过了180天。主要研究终点为总生存（over survival，OS）。生存时间从初始治疗日期至死亡日期或末次随访日期。本研究数据统计检验由SPSS 19.0软件包完成，用Log-rank检验的Kaplan-Meier曲线进行评估单变量对总生存时间的影响。用卡方检验来评估分类变量间的白细胞减少症程度之间的关系。用向后排除的似然比检验的方法来建立Cox生存模型，Cox多变量回归分析估计死亡的危险比和95%的可信区间。所有的统计检验均为双尾检验，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

共445例小细胞肺癌患者符合纳入标准，中位年龄为59岁（18～80）；男性340例（76%），女性105例（24%）；19例（4%）患者PS评分为2；233（52%）例患者诊断为局限期，212例（48%）患者诊断为广泛期；77例（17%）患者病理诊断为混合型小细胞肺癌。患者临床特征与白细胞减少程度的分布关系见表1。

445例患者化疗周期数分布（图1），中位化疗周期为6个周期。220例患者接受了胸部放疗，中位放射剂量为46 Gy。大部分患者接受15次共40 Gy放疗（35%）或25次共50 Gy放疗（43%）；45例患者接受了全脑预防性照射（10次共30 Gy）；182例（41%）患者发生了轻度白细胞减少（1～2级），191例（43%）患者发生重度白细胞减少（3～4级），其余的72例（16%）患者未发生白细胞减少。

图1 445例患者接受化疗周期数的分布Figure 1 Number of chemotherapeutic cycles recorded in 445 patients

2.2 预后与白细胞减少的关系

截至末次随访日期，445例患者中共有378例死亡，369例（97%）为肿瘤相关性死亡，9例患者死于其他原因。中位生存期15个月。Kaplan-Meier单因素分析显示，白细胞减少程度与患者总生存（OS）有明显的相关性（P=0.009，图2）。无白细胞减少、轻度及重度白细胞减少症患者的中位总生存时间分别为13（11～15）个月、17（14～18）个月、14（13～16）个月。此外，除白细胞减少症，其他的预后因素还有吸烟史（P=0.022）、PS评分（P＜0.001）、肿瘤分期（P＜0.001），胸部放疗（P＜0.001）和全脑预防性照射（P＜0.001）。

多变量Cox回归分析的结果（表2）：白细胞减少（P=0.002）、性别（P=0.022）、PS评分（P＜0.001）、肿瘤分期（P＜0.001）、胸部放疗（P＜0.046）及全脑预防性照射（P=0.020）为小细胞肺癌患者独立预后因素。重度白细胞减少症的患者相对于轻度白细胞减少症的患者危险比为1.414（95%CI：1.147～1.744；P=0.001），轻度白细胞减少症患者相对于无白细胞减少的患者危险比为0.687（95%CI：0.506～0.943；P=0.017），重度白细胞减少症患者相对于无白细胞减少患者危险比为0.901（95%CI：0.669～1.214；P=0.494），后两个危险比之间有明显统计学差异（P=0.013）。

445例患者中有67例（15%）患者因不能耐受化疗不良反应中断治疗，其中9例患者未发生白细胞减少、16例患者合并轻度白细胞减少症，42例患者合并重度白细胞减少症。中断治疗的患者与连续治疗的患者的重度白细胞减少比例分布差异明显（P=0.001）。排除了67例患者后，Cox回归分析结果显示，接受连续治疗的378例患者中，合并轻度白细胞减少的患者的总生存时间最长（P=0.008），与未排除中断治疗患者前的结果一致。

此外，考虑到化疗周期与白细胞减少可能会有协同作用，在Cox回归分析中，本文把这两个变量转换成一个混合变量列入方程进行检验，该混合变量被Cox回归分析方程排除，显示这两个变量之间无协同作用。

表2 化疗诱导的白细胞减少的多变量Cox模型分析Table 2 Multivariate Cox model analysis to determine the correlation between the survival period and chemotherapy-induced leucopenia

图2 白细胞减少程度的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curves based on the different grades of leucopenia

2.3 白细胞减少与临床特征的关系

根据卡方检验，女性（P=0.042）、PS评分差（P=0.004）、肿瘤广泛期（P=0.022）和多化疗周期治疗（P=0.001）的患者更容易在化疗过程中合并白细胞减少症（表1）。

本研究亦将化疗导致的其他血液学不良反应也进行统计分析，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等，但结果并未显示有统计学意义的差异。

3 讨论

本研究显示，化疗诱导的白细胞减少症是小细胞肺癌患者独立的预后因素，轻度白细胞减少症患者（1～2级）有更长的总生存、重度白细胞减少（3～4级）则提示有更高的死亡风险。在191例发生重度白细胞减少的患者中，有143例（75%）患者出现了重度中性粒细胞减少（3～4级）、62例（32%）患者直接或间接死于严重感染；在未发生白细胞减少和发生轻度白细胞减少症的患者中只有23例（9%）患者死于感染。重度白细胞减少症明显增加了严重感染的风险、降低了患者的总生存。此外，有观点认为由于骨髓来源的内皮祖细胞有潜在分化成血管内皮细胞的作用，G-CSF可能会刺激血管生成和促进肿瘤生长［4］，而患者发生4级白细胞减少时应用了G-CSF，这也可能是重度的白细胞减少组的死亡风险增加的原因之一。

细胞毒药物的造成的血液学毒性具有剂量依赖性，只有最适合患者的药物剂量可给予患者最好的生存，而骨髓抑制导致化疗减量和治疗中断是肿瘤患者生存期缩短的常见原因［5］。Di maio等［6］发现在非小细胞肺癌患者中，中性粒细胞减少可以作为衡量化疗剂量是否合适的指标，未发生中性粒细胞减少暗示化疗剂量不足，重度中性粒细胞减少则提示剂量过量。值得注意的是，剂量不足或过量的原因可能系因大部分肿瘤科医生根据患者的体表面积计算化疗剂量。已有报道指出此种药物剂量的算法不一定准确，因患者的新陈代谢情况各异，体表面积并非是决定细胞毒性药物代谢的唯一指标［7］。如长春瑞滨的药代动力学不仅跟体表面积有关，也与体重、血清肌酐水平、血小板数目及性别有关［8］。一项对小细胞肺癌回顾性研究显示女性患者较男性患者有更高的化疗毒性反应发生率，但女性患者的预后普遍较男性好［9］；女性患者化疗毒性反应发生率较高的一个可能的原因是由于其脂肪含量高、有较高的基线体重指数（BMI），这可能会影响化疗药物的分布从而增加药物毒性［10］；报道发现多柔比星和环磷酰胺在肥胖患者体内清除率降低，且延长了药物消除半衰期［11］，从而导致了化疗毒副反应发生率的增加。

本研究结果，除女性外，卡方检验显示，PS评分差、肿瘤广泛期及经历多周期化疗的患者更容易合并重度白细胞减少症，故化疗药物的剂量衡量应参考患者体质情况、既往化疗药物累积量及所用药物代谢特点这几个方面。考虑到药代动力学复杂性，仅参照体表面积难以为每一个患者计算出最适剂量，故应根据药物毒性作用程度随时调整剂量。文献也报道了化疗诱导的骨髓抑制可作为衡量药物有效性的指标［12］。根据本研究结果，小细胞肺癌患者化疗最佳剂量应该是在治疗过程中可导致轻度（1～2级）白细胞减少症的剂量。

总之，本文研究显示，化疗诱导的白细胞减少症与小细胞肺癌患者的总生存时间明显相关、而轻度白细胞减少症预示患者有更好的预后。化疗引起的白细胞减少症可能可以作为调整化疗药物剂量的参考指标。

1 Yamanaka T,Matsumoto S,Teramukai S,et al.Predictive value of chemotherapy-induced neutropenia for the efficacy of oral fluoropyrimidine S-1 in advanced gastric carcinoma[J].Br J Cancer,2007,97(1)：37-42.

2 Shitara K,Matsuo K,Takahari D,et al.Neutropaenia as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer patients undergoing chemotherapy with first-line FOLFOX[J].Eur J Cancer,2009,45(10)：1757-1763.

3 Ishitobi M,Komoike Y,Motomura K,et al.Prognostic significance of neutropenia on day one of anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer[J].Oncology,2010,78(3-4)：213-219.

4 Voloshin T,Gingis-Velitski S,Bril R,et al.G-CSF supplementation with chemotherapy can promote revascularization and subsequent tumor regrowth：prevention by a CXCR4 antagonist[J].Blood,2011,118(12)：3426-3435.

5 Lyman GH,Dale DC,Friedberg J,et al.Incidence and predictors of low chemotherapy dose-intensity in aggressive non-Hodgkin's lymphoma：anationwide study[J].J Clin Oncol,2004,22(21)：4302-4311.

6 Di Maio M,Gridelli C,Gallo C,et al.Chemotherapy-induced neutropenia and treatment efficacy in advanced non-small-cell lung cancer：a pooled analysis of three randomised trials[J].Lancet Oncol,2005,6(9)：669-677.

7 Gurney H.How to calculate the dose of chemotherapy[J].Brit J Cancer,2002,86(8)：1297-1302.

8 Nguyen L,Tranchand B,Puozzo C,et al.Population pharmacokinetics model and limited sampling strategy for intravenous vinorelbine derived from phase I clinical trials[J].Brit J Clin Pharmaco,2002,53(5)：459-468.

9 Singh S,Parulekar W,Murray N,et al.Influence of gender on treatment outcome and toxicity in small cell lung cancer(SCLC)[J].J Clin Oncol,2004,22(4)：626S-626S.

10 Williamson DF.Descriptive epidemiology of body weight and weight change in US adults[J].Anna Intern Med,1993,119(7 Pt 2)：646-649.

11 Rodvold KA,Rushing DA,Tewksbury DA.Doxorubicin clearance in the obese[J].J Clin Oncol,1988,6(8)：1321-1327.

12 Kvinnsland S.The leucocyte nadir,a predictor of chemotherapy efficacy?[J].Br J Cancer,1999,80(11)：1681.

（2012-12-05收稿）

（2013-01-15修回）

Predictive value of chemotherapy-induced leukopenia for survival in small-cell lung cancer

Kai LI;E-mail:likai5@medmail.com.cn
Department of Thoracic Oncology,Key Laboratory of Cancer Prevention and Treatment of Tianjin City,Tianjin Lung Cancer Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China

Objective:Leukopenia is a common side effect of chemotherapy,which is the standard treatment for small-cell lung cancer(SCLC).This study determines whether chemotherapy-induced leukopenia could be a predictor of the curative effect and be associated with the survival of SCLC patients.Methods:Data from 445 SCLC patients who underwent standard chemotherapy from 4 to 10 cycles were retrospectively analyzed.Leukopenia during chemotherapy was graded according to the following classification by the World Health Organization:without(grade 0),mild(grades 1 and 2),and severe leukopenia(grades 3 and 4).The endpoint of the main study was the overall survival(OS).Results:Chemotherapy-induced leukopenia and OS time were found to be correlated.According to a multivariate Cox model with time-varying covariates,the hazard ratio of death was 0.687(from 0.506 to 0.943)and 0.901(from 0.669 to 1.214)for patients with mild and severe leukopenia,respectively.The median survival was 13 months for patients without leucopenia.By contrast,patients with mild and severe leukopenia had median survival of 17 and 14 months,respectively(P=0.047).Conclusions:Leukopenia during chemotherapy is associated with the survival of the SCLC patients.Mild leukopenia is strongly associated with a longer survival time.

small-cell lung cancer,chemotherapy,leucopenia,overall survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.011

天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤内科，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市肺癌诊治中心（天津市300060）

*本文课题受天津市抗癌重大专项攻关计划项目（编号：12ZCDZSY15600）资助

李凯 likai5@medmail.com.cn

Wei LIU,Cuicui ZHANG,Kai LI

This work was supported by the Key Problem Tackling Project for Cancer Therapy(Grant No.12ZCDZSY15600)

（本文编辑：贾树明）