血清基质金属蛋白酶－9水平对急性非ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者心功能及预后的评估作用研究

刘紫东，付 伟

急性非ST段抬高型心肌梗死 (NSTEMI)患者多为冠状动脉多支病变，且大多数都合并有血糖代谢的紊乱，病死率高，常死于心力衰竭。缬沙坦在急性心肌梗死 (AMI)中的应用试验 (VALIANT)亚组中糖尿病患者AMI后有心衰症状患者的1年病死率较非糖尿病患者增加40%～50%［1］。心室重构是决定心肌梗死患者心功能及其预后的主要因素之一［2－3］，心室重构是多因素参与的动态反应过程。心肌细胞外基质的变化是心室重构的重要原因，基质金属蛋白酶－9(MMP－9)为参与心室重构发病机制的重要递质［4］，但其对NSTEMI合并糖尿病患者心室重构有何种作用的相关研究较少。本研究通过测定NSTEMI合并糖尿病且成功行经皮冠状动脉介入术 (PCI)患者血清MMP－9浓度，探究MMP－9在心室重构中的作用，分析其与心功能的相关性及对预后的影响，为有效治疗糖尿病合并心肌梗死提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续入选2009年12月—2012年3月在我院CCU住院并成功接受PCI治疗的老年NSTEMI患者108例，诊断标准依据2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)非ST段抬高急性冠脉综合征 (NSTE－ACS)的诊疗指南［5］:患者表现为急性胸痛不伴有持续心电图的ST段抬高，而伴有持续或一过性ST段压低或T波倒置、低平或假性T波正常化，或当时没有心电图改变;伴有心肌损伤标志物水平升高。术后即刻造影残余狭窄＜10%，视为手术成功。其中合并糖尿病患者44例 (糖尿病病史≥5年)为糖尿病组，平均年龄为 (71±9)岁;非糖尿病组64例，平均年龄为(72±8)岁。另选同期因胸痛入院冠脉造影正常患者20例为对照组，平均年龄为 (70±10)岁。所选病例均排除未控制的原发性高血压病、外周动脉粥样硬化性疾病、脑卒中、严重肝肾疾病、感染性疾病、肿瘤、近期严重创伤、甲状腺疾患。记录所有患者的临床资料。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后均服肠溶阿司匹林、阿托伐他汀钙、氯吡格雷以及血管紧张素转换酶抑制剂或受体拮抗剂、β－受体阻滞剂、硝酸酯类。

1.2.2 血清MMP－9检测 患者于PCI术后即刻采静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，取上层血清－20℃保存，采用上海迅达XD711L酶标仪使用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清MMP－9水平。试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。对照组晨起空腹采静脉血检测血清MMP－9水平，方法同前，由相同人员操作。

1.2.3 超声心动图检查 术后4周应用美国GELOGIQ－7彩色多普勒超声心动仪测定左室舒张和收缩末期容积、左室舒张末直径 (LVEDD)、左室射血分数 (LVEF)。

1.2.4 随访 通过门诊及电话随访术后6个月主要不良心脏事件 (MACE)的发生情况，MACE包括:心源性死亡、再发心肌梗死、急性心力衰竭。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料以 (±s)表示，两组间比较应用t检验，多组间比较采用单因素方差分析和q检验;计数资料以频数及构成比表示，组间比较采用χ2检验;对有相关趋势的变量进行相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 糖尿病组和非糖尿病组在心律失常、性别比例、预先PCI治疗、吸烟、高血压、左主干病变、高脂血症、心肌梗死病史、心衰病史、心功能Killip分级≥2级方面差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者的一般临床资料比较〔n(%)〕Table1 Comparison of the clinical data between two groups

2.2 血清MMP－9比较 患者术后及对照组MMP－9水平比较差异有统计学意义 (F=4.43，P=0.000)。糖尿病组、非糖尿病组与对照组比较差异均有统计学意义 (q值分别为3.54、3.01，P＜0.05);糖尿病组与非糖尿病组比较差异亦有统计学意义 (q=2.89，P＜0.05，见表2)。

2.3 心脏功能、预后比较 糖尿病组与非糖尿病组LVEDD、LVEF间差异有统计学意义 (P＜0.01)。6个月电话或门诊随访MACE的发生情况:糖尿病组心源性死亡2人，急性心力衰竭入院5人，再发心肌梗死2人;非糖尿病组心源性死亡1人，急性心力衰竭入院4人，再发心肌梗死2人，糖尿病组MACE发生率与非糖尿病组间差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表2 3组患者血清MMP－9水平比较 (±s，μg/L)Table2 Comparison of the level of MMP－9 in three groups

表2 3组患者血清MMP－9水平比较 (±s，μg/L)Table2 Comparison of the level of MMP－9 in three groups

注:MMP－9=基质金属蛋白酶－9

组别 例数MMP－9对照组20 116±42非糖尿病组 64 466±138糖尿病组44 673±153

2.4 MMP－9与心功能相关性分析 相关分析显示，糖尿病组MMP－9与 LVEDD呈正相关 (r=0.54，P＜0.01)，与LVEF呈负相关 (r=－0.63，P＜0.01)。

表3 术后4周两组患者心功能及预后比较Table3 Comparison of cardiac function and prognosis in two groups after 4 weeks

3 讨论

基质金属蛋白酶 (MMPs)是一族对细胞外基质成分有特异降解作用的锌依赖性蛋白水解酶。Fiotti等［6］观察PCI术后的急性冠脉综合征与稳定型冠心病患者发现，冠脉斑块内MMP－9表达增多，急性冠脉综合征患者血清MMP－9水平高于稳定型冠心病及正常人群，且与高敏C反应蛋白呈正相关，主要与炎性反应有关［7］，本研究中心肌梗死患者血清MMP－9水平高于对照组也证实了这一点。糖尿病组血清MMP－9水平高于非糖尿病组，说明糖尿病患者冠状动脉炎性反应强，内皮功能紊乱。

NSTEMI患者冠状动脉病变严重而广泛，广泛心肌缺血是引起心力衰竭的最主要原因，其中的机制包括通过诱导心肌细胞坏死、肥大、凋亡，致心肌重构以及细胞外基质沉积［8－10］，但是左心室功能在严重冠脉病变的人群中却各不相同，原因值得探讨。

心室重构是心力衰竭发生、发展的基本机制，心肌细胞外基质的变化是心室重构的重要原因。心肌中的MMPs可特异、高效地降解细胞外基质影响心室重塑。Kelly等［11］研究发现，AMI患者早期较高水平的MMP－9可表明在心肌梗死后的数周和数月可能出现较广泛的左室重构。本研究糖尿病组、非糖尿病组血清MMP－9增高，糖尿病组MMP－9高于非糖尿病组，MMP－9高的原因与糖尿病心肌病变有关，近年来动物及临床试验证实心肌间质纤维化是糖尿病心肌病变的特征性病理改变。糖尿病心肌MMP－9表达及活性增高，降解细胞外基质增强，导致心肌细胞排列紊乱、纤维增粗，间质胶原沉积增多，各型胶原比例失调、排列紊乱，间质纤维化明显，心肌僵硬度增加，心室顺应性下降，使心室重构，心功能差［12］。糖尿病患者合并冠心病往往具有弥漫、多支、多处病变的特点，导致AMI后侧支循环不佳，代偿能力下降。Prasad等［13］发现糖尿病患者再灌注治疗后微循环灌注明显减低，可能与易发心衰有关。相关分析表明，糖尿病组血清 MMP－9水平与LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，6个月随访MACE糖尿病组明显高于非糖尿病组，提示AMI合并糖尿病患者血清MMP－9水平不仅可反映心衰患者心脏细胞外基质重塑，评价心功能，还可判断预后。

本研究结果表明:(1)AMI患者PCI术早期MMP－9表达增加。(2)合并糖尿病患者血清MMP－9水平更高，对预测心力衰竭可能具有重要价值。(3)MMP－9水平越高，心室重构越严重，心功能越差，预后不良。抑制肾素－血管紧张素系统可有效控制左室重构已经被业界认可，但治疗效果仍不尽如人意。本研究提示可以尝试用MMPs抑制剂减轻心肌梗死后左心室重构，改善心功能及预后，尤其是在合并糖尿病患者中，但这还需要更多动物及临床实验支持。

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