围术期输血与冠状动脉旁路移植术后近远期临床结果的相关性

吴 慧，胡盛寿，郑 哲，纪宏文，陈祖君，袁 昕，侯剑峰

随着社会医疗水平的提高及人们对自身健康的重视，对疾病积极治疗干预的认知不断提高，手术量逐年增加，血源需求伴随着手术的增加导致了严重的供需失衡，血源紧张已成为外科手术面临的严峻问题。输血是心脏手术中常见的治疗，占外科手术15%～20%的心脏手术患者使用了80%的全部手术用血［1］，而心脏手术输血比例高达25%～95%［2］。输血具有增加携氧能力、改善血液循环、提高血浆蛋白、增强免疫力和凝血功能的作用，同时输血也存在风险，增加患者术后病死率、并发症发生率［3－5］，降低远期生存率［4，6－7］及生活质量［8］，尤其是当前国内血源紧张以及因输血及其相关并发症导致患者ICU停留时间、住院时间延长，从而导致住院费用明显增加［9］，使得临床医生对于输血的利弊权衡更加慎重。我们的前期研究已发现性别、年龄、体质指数 (BMI)、吸烟史、糖尿病史、病变冠状动脉数量、术者经验、体外循环、术前氯吡格雷 (波立维)使用为冠状动脉旁路移植术 (CABG)患者围术期血制品使用的独立危险因素［10－11］。本文在前期研究基础上继续分析围术期输血与近期临床结果、远期终点事件发生的相关性，旨在为我国临床血制品的使用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取阜外心血管病医院2006—2008年收治的行单纯 CABG的全部患者 4 022例，其中男3 258例(81.00%)，女764例 (19.00%);平均年龄 (61.1±9.2)岁;常温非停跳CABG患者2 429例 (60.39%)，体外循环CABG患者1 593例 (39.61%)。患者术前常规停用阿司匹林、氯吡格雷7 d，予低分子肝素抗凝替代，并调整基本状态，包括控制血糖、血压、血脂、心率、戒烟3个月、改善贫血等。排除标准:同期行瓣膜置换术、先天性心脏病矫治术、左室室壁瘤手术、室间隔穿孔修补、心脏损伤修复、心脏肿瘤切除术、心房纤颤治疗手术、起搏器植入术、主动脉瘤及其他大血管手术、联合冠状动脉介入手术、细胞移植、血栓清除、胸腺切除、冠状动脉内膜剥脱术、冠状动脉介入治疗意外急诊搭桥。

1.2 麻醉方案及术中、术后治疗

1.2.1 麻醉 依托咪酯、芬太尼、维库溴铵麻醉诱导，术中丙泊酚维持，常温加用异氟烷吸入，术中间断追加芬太尼及维库溴铵。

1.2.2 肝素化标准 常温下CABG静脉注射肝素200 U/kg，使激活酶原时间 (ACT) ＞300 s，每40 min追加100 U/kg;体外循环下CABG静脉注射肝素400 U/kg，使ACT＞480 s，每1 h追加200 U/kg。

1.2.3 术中治疗 正中切口，选择左乳内动脉、大隐静脉、桡动脉为桥血管，搭桥 (3.4±1.4)支。

1.2.4 术后治疗 术后均入心外监护室，早期丙泊酚镇静、呼吸机辅助呼吸、常规抗生素预防感染、血流动力学监测，必要时调整内环境、止血、循环支持治疗，根据相关拔管流程，顺利拔除气管插管，平稳后转回普通病房。

1.3 输血标准 体外搭桥的患者术后将剩余的机器血回输，所有患者术中使用cell saver(Autolog，美敦力)将血液洗涤后回输。术中患者血红蛋白 (Hb)≤60 g/L，术后ICU内患者Hb≤80 g/L输注红细胞，明确有活动性出血或者高度怀疑出血的情况下，可适当放宽标准。

1.4 分组及相关定义

1.4.1 分组 依据患者围术期红细胞的使用量分为3组:红细胞未使用 (组Ⅰ，1 884例)、红细胞使用≤4 U(组Ⅱ，1 355例)、红细胞使用＞4 U(组Ⅲ，783例)。

1.4.2 术后主要事件 包括院内死亡、围术期心肌梗死、二次手术、心搏骤停或心室纤颤、卒中。院内死亡:指术后住院期间各种原因引起的死亡。围术期心肌梗死:指术后典型的心电图变化及心肌酶学指标升高，心功能进一步减低。二次手术:指因各种心脏及非心脏原因而二次开胸手术，包括出血、心包填塞、需心内按压处理的恶性心律失常或心排出量低下、血管桥闭塞、胸骨裂开、钢丝切割、胸部切口愈合不良。心搏骤停或心室纤颤:指术后住院期间不明原因心搏骤停或发生心室纤颤，导致心脏射血功能丧失，需要心肺复苏。卒中:指术后出现的局限性或弥漫性中枢神经功能缺失持续超过72 h。

1.4.3 术后次要事件 包括住院期间二次进入ICU、二次气管插管、气管切开、肺部感染、术后低心排综合征 (LCOS)、新发心房纤颤、持续昏迷≥24 h，肾衰竭、胃肠道并发症。住院期间二次进入ICU:住院期间因意识、循环、肝肾功能、胃肠道、呼吸道等各种原因而需要再次进入ICU继续治疗。二次气管插管:指术后各种原因引起的需要再次气管插管呼吸机辅助呼吸。气管切开:因气管插管不成功或需要长期辅助通气、痰液引流而行环甲膜穿刺置入气管套囊。肺部感染:指术后新发生的肺部感染，临床表现明显，有影像学证据或痰培养结果阳性者。术后LCOS:指术后心排出量低下〔心脏指数(CI) ＜2.0 L·min－1·m－2〕，循环不稳定，需要较大剂量血管活性药物维持，或需要行主动脉内球囊反搏 (IABP)辅助循环，或需要安装心室辅助装置。新发心房纤颤:指术后住院期间新发生的阵发性或持续性心房纤颤。持续昏迷≥24 h:指对言语、刺激无指令应答的昏迷持续超过24 h。肾衰竭:指术后血肌酐水平 ＞177 μmol/L且较术前肌酐水平增长至少62 μmol/L，并出现少尿或者无尿、需要或者不需要血液透析治疗者。胃肠道并发症:主要指胃肠道出血、肠梗阻等严重胃肠功能障碍。

1.4.4 远期随访情况 远期随访通过电话、信件或门诊复查的方式进行，通过家属或患者叙述及医学资料记载证实死亡、主要心脑血管不良事件 (MACCE)。全因死亡:指患者出院后随访期间任何原因引起的死亡，包括神经系统、循环系统、肿瘤、感染等原因及原因不明死亡。MACCE:指出现心源性死亡、心肌梗死、再血管化、卒中其中一项或多项心脑血管并发症的综合评价指标。心源性死亡:指心脏性猝死、致死性心肌梗死、心力衰竭或其他心脏原因导致的死亡。心绞痛发作:术后患者再次发生胸骨后疼痛，硝酸甘油可缓解，心电图有典型缺血性改变。因心脏病再次入院:患者术后因心脏原因再次住院治疗，包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛等。随访时间由患者出院开始，至死亡或2010年底研究结束。

1.5 统计学方法 采用SAS 9.1.3软件进行统计学处理，计量资料以 ((±s)表示，多组间比较采用方差分析;计数资料比较采用χ2检验;围术期输血与远期随访全因死亡、MACCE、心源性死亡、心绞痛发作、因心脏病再次入院的相关性分析采用Cox回归生存分析;生存分析做Kaplan－Meier曲线，采用Log－Rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床资料比较 3组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、左心室射血分数 (LVEF)、术前血红蛋白、术前血细胞比容、ICU停留时间、术后辅助通气时间、体外循环时间、脑血管意外病史、吸烟史、糖尿病史、冠心病家族史、体外循环、围术期使用IABP、术前使用氯吡格雷、术前使用阿司匹林、院内总并发症发生率比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 3组患者院内临床结果 3组患者术后主要事件院内死亡、围术期心肌梗死、二次手术、心搏骤停或心室纤颤、卒中的发生率及次要事件发生率比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表1 3组患者临床资料比较Table1 Comparison of general information in the three groups

表23 组患者CABG术后院内临床结果比较〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical outcomes during hospital stay after CABG in the three groups

2.3 围术期输血与主要事件及次要事件的关系 围术期输血与院内主要事件、次要事件的关系有统计学意义 (P＜0.05);其中组Ⅱ患者较组Ⅰ患者主要事件 (2.65倍)发生的风险增加;组Ⅲ患者较组Ⅰ患者主要事件 (38.18倍)、次要事件(1.46倍)发生的风险增加 (见表3)。

2.4 3组患者远期随访结果 4 022例患者中院内死亡26例(0.65%)，失访 27例 (0.67%)，成功随访 3 969例，占98.68%，随访时间0.6～3.6年，平均 (1.8±0.5)年。3组患者远期随访全因死亡、心源性死亡发生率比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，而MACCE、心绞痛发作、因心脏病再次入院发生率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表4)。

表3 围术期输血与主要事件及次要事件的关系Table3 Relationship between perioperative blood transfusion with major events and secondary events

表4 3组患者远期随访结果比较〔n(%)〕Table4 Comparison of long－term follow－up outcomes in the three groups

2.5 围术期输血与远期随访结果的Cox回归分析结果 Cox回归分析结果显示，围术期输血与MACCE、心绞痛发作、因心脏病再次入院间无关联 (P＞0.05);而与全因死亡及心源性死亡间有关联 (P＜0.05)，其中组Ⅲ患者较组Ⅰ患者全因死亡 (2.52倍)、心源性死亡 (3.64倍)的风险增加 (见表5)。

表5 围术期输血与远期随访结果的Cox回归分析Table5 Cox regression of perioperative blood transfusion and long－term follow－up outcomes

2.6 生存分析 各组间全因死亡及心源性死亡的Kaplan－Meier曲线见图1、2，经Log－Rank检验，各组间差异有统计学意义 (χ2分别为7.68和20.15，P＜0.05)。

图1 3组患者全因死亡Kaplan－Meier生存曲线Figure1 Kaplan－Meier survival curves of all－cause deaths in the three groups

图2 3组患者心源性死亡Kaplan－Meier生存曲线Figure2 Kaplan－Meier survival curves of cardiac deaths in the three groups

3 讨论

本研究是CABG后血制品使用单病种、单中心、多变量、大样本的回顾性研究。相对于不输血的患者，输血易出现于高龄、女性、低BMI、吸烟、有糖尿病、冠状动脉病变数量多、体外循环、术者经验相对低下、术前氯吡格雷使用的患者中。围术期血制品的使用增加了院内主要事件、次要事件的发生，其远期随访全因死亡及心源性死亡的风险显著增加，而MACCE、心绞痛发作、因心脏病再次入院的风险无明显差异。

目前国内关于对心脏手术围术期输血的相关研究罕见，国外对心脏手术输血治疗大样本量的相关研究也较少见。美国克利夫兰心脏中心Koch等［12］对11 963例单纯CABG的患者进行回顾性研究，发现输血率为48.6%，输血增加了术后死亡、肾衰竭、感染、LCOS等并发症的发生。本研究中患者院内病死率为0.65%，单个并发症发生率亦较低，因此人为定义主要事件和次要事件分析院内临床终点事件与围术期输血的相关性。围术期输血与院内主要事件、次要事件的发生有相关性。

荷兰埃因霍温Catherina医院心脏中心Van Straten等［7］对连续10年10 425例单纯CABG的患者进行分析，平均随访5年，发现输血能降低患者近、远期生存率，红细胞使用3 U以上远期生存率显著降低，且输血相关的生存率下降持续至术后10年。本研究围术期输血与远期全因死亡、心源性死亡相关，且输血＞4 U的患者死亡的风险显著增加，但输血与远期MACCE、心绞痛发作、因心脏病再次入院的发生无相关性。两者的结果相似，均提示大量输血与远期死亡有相关性。

输血相关的人类免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、寄生虫等传染病在规范化血液管理后已显著降低［13］，但输血相关急性肺损伤、感染、输血反应等相关并发症值得更加重视。心脏手术时体外循环、低氧、再灌注损伤等因素激发全身炎症反应，人体有一种代偿性的防御机制，即代偿性抗炎反应与之相平衡，但输血后异体白细胞抗体进一步激化了全身的炎症反应，微血管的血流阻塞，从而出现组织缺氧、细胞代谢及功能顿抑，严重的可进展为多器官功能不全甚至死亡［14］，这或许可以在一定程度上从机制上解释输血增加近、远期不良事件的原因。

输血及输血相关并发症产生的治疗费用、献血的社会隐形费用以及输血过程中的其他费用不菲。单纯CABG围术期输血不仅增加了患者近、远期临床终点事件的发生，也显著增加了患者的医疗费用，且患者术后生活质量低下［8］，英国Bristol心脏中心Murphy等［9］对连续7年8 598例单纯CABG的患者进行分析，平均随访4年，发现输血显著增加患者感染及缺血相关并发症、术后近远期死亡、住院时间及费用。

本研究存在一定的局限:(1)非随机双盲的对照研究，因此一些未知变量可能影响结果;(2)单中心，但患者来自全国29个省市自治区，具有较为广泛的代表性，也正是因为单中心的数据，故可大致消除对于手术适应证的掌握、术前准备、手术技巧及术后治疗等较多混杂因素的影响;(3)术后近、远期病死率及部分并发症发生率相对较低，也可能导致假阴性的结果，本研究对这些观察的终点事件进行定义，尽可能增加其指导意义;(4)未比较血制品的储存时间;(5)输血的具体时间不明确，不同时间段输血对终点事件的意义无法分析。

围术期输血显著增加了CABG后患者院内并发症、主要事件、次要事件及远期全因死亡、心源性死亡发生的风险，使用量＞4 U的患者风险更高。因此，建议尽可能减少不必要输血。

1 Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force，Ferraris VA，Ferraris SP，et al.Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery:the society of thoracic surgeons and the society of cardiovascular anesthesiologists clinical practice guideline［J］.Ann Thorac Surg，2007，83(Suppl 5):S27－S86.

2 Moise SF，Higgins MJ，Colquhoun AD.A survey of blood transfusion practice in UK cardiac surgery units［J］.Crit Care，2001，5(Suppl A):5.

3 Leal－Noval SR，Rincon－Ferrari MD，Garcia－Curiel A，et al.Transfusion of blood components and postoperative infection in patients undergoing cardiac surgery［J］.Chest，2001，119(5):1461 －1468.

4 Engoren MC，Habib RH，Zacharias A，et al.Effect of blood transfusion on long－term survival after cardiac operation［J］.Ann Thorac Surg，2002，74(4):1180－1186.

5 Ranucci M，Pavesi M，Mazza E，et al.Risk factors for renal dysfunction after coronary surgery:the role of cardiopulmonary bypass technique［J］.Perfusion，1994，9(5):319 －326.

6 Kuduvalli M，Oo AY，Newall N，et al.Effect of peri－operative red blood cell transfusion on 30－day and 1－year mortality following coronary artery bypass surgery［J］.European Journal of Cardiothoracic Surgery，2005，27(4):592－598.

7 Van Straten AH，Bekker MW，Soliman Hamad MA，et al.Transfusion of red blood cells:the impact on short－term and long－term survival after coronary artery bypass grafting，a ten－year follow－up［J］.Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery，2010，10(1):37－42.

8 Koch CG，Khandwala F，Li L，et al.Persistent effect of red cell transfusion on health－related quality of life after cardiac surgery［J］.Ann Thorac Surg，2006，82(1):13－20.

9 Murphy GJ，Reeves BC，Rogers CA，et al.Increased mortality，postoperative morbidity，and cost after red blood cell transfusion in patients having cardiac surgery［J］.Circulation，2007，116(22):2544 －2552.

10 吴慧，胡盛寿，郑哲，等.单纯冠状动脉旁路移植术患者围术期输血的危险因素分析［J］.中国输血杂志，2012，25(4):336－340.

11 王朵，王红玲，孙志英，等.瓣膜置换同期冠状动脉旁路移植患者的护理体会［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(1):153.

12 Koch CG，Li L，Duncan AI，et al.Morbidity and mortality risk associated with red blood cell and blood－component transfusion in isolated coronary artery bypass grafting［J］.Crit Care Med，2006，34(6):1608－1616.

13 Regan F，Taylor C.Blood transfusion medicine［J］.BMJ，2002，325(7356):143－147.

14 Vamvakas EC，Blajchman MA.Transfusion－related mortality:the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention［J］.Blood，2009，113(15):3406－3417.