文拉法新与西酞普兰对抑郁症患者痛觉阈的影响

孙继军，朱春燕，孙裕勇，马 婉，孙 剑

感觉阈 (SPT)、痛觉阈 (PPT)可反映受试者对外界伤害性刺激的中枢处理能力［1］。既往对于抑郁症PPT的研究出现矛盾的结果［2］，且抗抑郁药对于PPT影响的研究结论尚不明确。本研究旨在探索不同作用机制的新型抗抑郁药 (文拉法新、西酞普兰)对抑郁症患者PPT的影响，以期进一步探讨PPT值能否作为判定抑郁程度及疗效的生物学指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 均为2009年11月—2010年6月常州解放军第102医院精神科连续的抑郁症患者。纳入标准:(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版 (CCMD-3)抑郁发作诊断标准;17项汉密尔顿抑郁量表 (HAMD17)评分≥17分［3］;(2)年龄18～60岁;(3)入院前至少2周未服用抗抑郁药。排除标准:(1)双相情感障碍;(2)合并神经系统疾病;(3)合并严重心脏、肝肾疾病。患者组67例，以性别、病程、抑郁严重程度作为重要影响因素，按最小不平衡指数法的分配原则［4］分为2组。(1)西酞普兰组:34例，男14例，女20例;平均年龄 (36±12)岁;受教育程度 (11±3)年;病程0.5～108个月;中位数5个月;HAMD17评分 (28.8±4.3)分。(2)文拉法新组:33例，男11例，女22例;平均年龄为 (38±13)岁;受教育程度 (10±2)年;病程0.5～106个月，中位数8个月;HAMD17评分 (29.7±4.6)分。对照组:均为同期在解放军第102医院门诊体检的健康志愿者:共35例，男14例，女21例;年龄 (37±10)岁;受教育程度 (12±4)年。上述基线资料在各组间具有均衡性。本研究经102医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 本研究为同时设有正常对照的临床随机试验;样本量根据相关研究结果，按估算公式确定 (α=0.05，1-β=0.90)［5］。

1.2.1 量表评定 由2名精神科主治医师于治疗前、治疗后4周末评定HAMD17量表，计算总分及焦虑/躯体化、抑郁、迟滞、睡眠障碍4项因子分。

1.2.2 药物治疗 患者分别接受西酞普兰 (20 mg/片)20～60 mg/d，文拉法新 (75 mg/片)75～300 mg/d治疗，晨8:00口服一次;不合用其他抗抑郁药;伴睡眠障碍者予氯硝安定 (2 mg/片)晚20:00服用，两组用量各为 (1.0±0.8)mg/d、(0.9 ±0.8)mg/d，差异无统计学意义 (P ＞0.05)。

1.2.3 PPT测定 患者组分别于治疗前、治疗后第4周末测定PPT;对照组仅测定1次。采用丹迪Keypoint肌电图/诱发电位仪进行检测，受试者平卧于床上，闭眼、放松，室温25℃左右，指环电极置于右手示指，取频率为100次/s、持续时间为2 ms的矩形电脉冲，恒压刺激，刺激强度以0.1 mA/s的梯度递增。嘱受试者在感到轻微发痒或颤动时(躯体感觉阈)说“有”，刺激强度进一步增加至感到刺痛时(PPT)说“停”。

1.2.4 各参数变化率的计算 SPT、PPT、HAMD17及各因子分等参数变化率=(治疗前后差值/治疗前基础值)×100%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件分析数据。组间比较采用χ2检验、方差分析与最小显著差数法 (LSD-t)检验及Wilcoxon秩和检验;组内比较采用配对样本t检验;相关性分析采用Pearson相关分析。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 患者组治疗前后HAMD17评分的变化 患者组治疗前后，HAMD17评分西酞普兰组与文拉法新组间差异无统计学意义 (P＞0.05);治疗前后两组HAMD17焦虑/躯体化、阻滞、睡眠障碍、体质量各因子分比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表 1)。

2.2 患者组治疗前后SPT、PPT与对照组的比较 治疗前，西酞普兰组和文拉法新组SPT、PPT的差异均无统计学意义(P=0.960、0.898)，SPT高于对照组，差异有统计学意义(P=0.023、0.021);PPT高于对照组，差异有统计学意义(P=0.000、0.000)。治疗后两组SPT与对照组之间的差异无统计学意义 (P=0.749)，但PPT仍高于对照组，差异有统计学意义 (P=0.000、0.001，见表2)。

2.3 两治疗组治疗前后SPT、PPT变化率的比较 文拉法新组PPT平均变化率高于西酞普兰组，差异有统计学意义〔(15.76 ±11.19)% 比 (10.14 ±10.64)%，Z=-2.784，P=0.005〕，而两组间SPT平均变化率差异无统计学意义 〔(9.59±26.43)% 比 (6.48 ±22.77)%，Z=-1.367，P=0.172〕。

表1 患者组治疗前后HAMD17评分及各因子分的比较 (x ±s，分)Table 1 Comparison of scores of HAMD17 and factors in patients before and after treatment

表2 3组治疗前后SPT、PPT的变化 (x ±s，mA)Table 2 Comparison of SPT，PPT among three groups before and after treatment

2.4 相关性分析 患者SPT、PPT与HAMD17总分均无相关性 (P＞0.05);两组内SPT、PPT的变化率与 HAMD17总分变化率及各因子分变化率均无相关性 (P＞0.05)。

3 讨论

伤害性刺激 (如电刺激)信息通过痛觉上行传导通路经由丘脑广泛投射至大脑皮质，进而对刺激进行感觉-识辨产生痛知觉，同时实现对该刺激的认知评价及调制［6］。因此PPT测定可反映中枢对外源性疼痛刺激的处理能力，其变化也与注意力水平密切相关［7］。

本研究显示，抑郁症患者SPT、PPT异常升高，提示抑郁症患者对伤害性刺激的敏感性降低，存在痛知觉加工的异常［8-9］，与既往研究结果一致［10-11］。有研究表明，抑郁症患者存在“情绪环路”(边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路)的功能异常［8］，特别是其中的丘脑、皮质、边缘系统等结构均参与了对痛觉信息的编码及整合过程［1，12-13］。有研究认为，抑郁症的病理机制与痛觉调控机制的同源性［14］造成抑郁症患者对疼痛刺激的编码及整合功能的减弱［7］，可能是抑郁症患者出现PPT升高的主要原因之一。但临床上常可见抑郁症患者伴发慢性疼痛 (或称内源性疼痛)，其主要机制在于痛觉中枢的下行抑制功能减弱、对疼痛的耐受性降低［15］，导致患者常出现过多的疼痛主诉，可见慢性疼痛与外源性刺激引起的急性疼痛在发生机制上并不相同。

抗抑郁药对于PPT值的影响仍不明确［16］。本研究显示，抗抑郁药治疗后患者的SPT、PPT值均有所下降。这一作用或与药物对痛觉信息传导通路中的神经递质的影响有关。有研究认为，五-羟色胺/去甲肾上腺素 (5-HT/NE)为痛觉传导通路中的主要神经递质［15］，如前所述，该通路与“情绪环路”有部分的重叠，推测抗抑郁药在调节与改善“情绪环路”中5-HT/NE能神经元功能的同时，也对痛觉传导通路中5-HT/NE能神经元的功能产生类似作用，从而使抑郁症患者对伤害性刺激的感觉-识辨功能增强，进而使SPT、PPT的异常得以改善。

本研究显示，文拉法新对抑郁症患者PPT的影响优于西酞普兰。有研究表明，PPT值的变化与中枢5-HT系统的功能有关，但其功能的完整性有赖于NE系统的功能状态，二者对外源性刺激信息的加工过程具有协同作用［16］。故推测，本研究中文拉法新通过对5-HT、NE的双重再摄取作用同时增强了5-HT/NE通路的功能，进而改善了中枢对伤害性刺激的感觉-识辨过程，使PPT值有所下降。有研究发现，同时损伤5-HT/NE通路可以阻断抗抑郁的镇痛作用［17］，具有5-HT/NE双通道阻滞作用的抗抑郁药米那普仑的镇痛作用强于5-HT再摄取抑制剂［18］，间接支持了本研究的推论。研究表明，抑郁症患者的注意功能降低可能是其PPT升高的又一原因［7］，且文拉法新对抑郁症患者注意功能改善的作用强于5-HT再摄取抑制剂［19］，以此也可以理解本研究中文拉法新对抑郁症患者PPT的下调作用显著强于西酞普兰。而既往有研究显示文拉法新对正常人群的PPT则无显著影响［20］，可能与正常人群的注意功能相对完好有关。

本研究中，患者SPT、PPT的异常程度与HAMD17及各因子分无相关性，治疗后抑郁症患者PPT的异常虽较治疗前趋于正常，但仍有异于对照组;且PPT的变化率与HAMD17及各因子减分率相关性并不显著，这可能与本研究时程较短 (4周)有关;当然，也不能排除患者SPT、PPT的异常为抑郁症患者的一个特征性改变，而抗抑郁药对痛知觉加工的影响可能是独立于抑郁症状的改善。

综上所述，抑郁症患者对痛觉加工的异常在抗抑郁药治疗后可获改善，但不同作用机制的药物间存在差异，文拉法新的作用优于西酞普兰。而这一差异也为探索不同作用机制的抗抑郁药物对痛觉加工功能的影响提供了一个新思路。本研究的局限性在于并未对受试者进行稳定的阈上刺激获得痛觉耐受阈值来进一步比较两种药物作用的差异，有必要在未来的研究中做进一步探讨。

1 Bar KJ，Wagner G，Koschke M，et al.Increased prefrontal activation during pain perception in major depression［J］.Biological Psychiatry，2007，62(11):1281-1287.

2 Dickens C，McGowan L，Dale S.Impact of depression on experimental pain perception:A systematic review of the literature with meta-analysis［J］.Psychosomatic Medicine，2003，65(3):369-375.

3 张明园.精神科评定量表手册［M］.长沙:湖南科学技术出版社，2003:121-126.

4 胡良平，陶丽新，王琪，等.实验设计不容忽视随机原则［J］.中国骨伤，2009，22(6):474-477.

5 王家良.临床流行病学:临床科研设计、衡量与评价［M］.上海:上海科学技术出版社，2002:138-141.

6 江澄川，赵志奇，蒋豪.疼痛的基础与临床［M］.上海:复旦大学出版社，2001:54.

7 Boettger MK，Schwier C，Bar KJ.Sad mood increases pain sensitivity upon thermal grill illusion stimulation:Implications for central pain processing［J］.Pain，2011，152(1):123-130.

8 Bair MJ，Robinson RL，Katon W，et al.Depression and pain comorbidity-A literature review［J］.Archives of Internal Medicine，2003，163(20):2433-2445.

9 Bär KJ，Brehm Stanislaw，Boettger Michael Karl，et al.Pain perception in major depression depends on pain modality［J］.Pain，2005，117(12):97-103.

10 Shi M，Qi WJ，Gao G，et al.Increased thermal and mechanical nociceptive thresholds in rats with depressive-like behaviors［J］.Brain Research，2010，1353:225-233.

11 Schwier C，Kliem Anna，Boettger MK，et al.Increased cold-pain thresholds in major depression［J］.The Journal of Pain，2010，11(3):287-290.

12 Berna C，Leknes S，Holmes EA，et al.Induction of depressed mood disrupts emotion regulation neurocircuitry and enhances pain unpleasantness［J］.Biological Psychiatry，2010，67(11):1083-1090.

13 Strigo IA，Simmons AN，Matthews SC，et al.Association of major depressive disorder with altered functional brain response during anticipation and processing of heat pain［J］.Archives of General Psychiatry，2008，65(11):1275-1284.

14 孙剑，何晓红，李宁，等.抑郁性神经症病人的痛觉阈值测定［J］.临床精神医学杂志，1997，7(5):259-260.

15 Garcia-Cebrian A，Gandhi P，Demyttenaere K，et al.The association of depression and painful physical symptoms-a review of the European literature［J］.European Psychiatry，2006，21(6):379-388.

16 Kundermann B，Hemmeter-Spernal J，Strate P，et al.Pain sensitivity in major depression and its relationship to central serotoninergic function as reflected by the neuroendocrine response to clomipramine［J］.Journal of Psychiatric Research，2009，43(16):1253-1261.

17 张为，胡才友，甘文玉，等.文拉法辛对帕金森病后抑郁及其认知功能的影响［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(8):1043.

18 Mochizucki D.Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain［J］.Human Psychopharmacology-Clinical and Experimental，2004，19:S15-S19.

19 魏新贞，王新福，陈会然，等.艾司西酞普兰、帕罗西汀与文拉法辛治疗抑郁症成本效果分析［J］.河北医药，2011，33(14):2178.

20 Enggaard TP，Klitgaard NA，Gram LF，et al.Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans［J］.Clinical Pharmacology ＆ Therapeutics，2001，69(4):245-251.