128例脊柱结核耐药患者的临床分析

秦世炳 董伟杰 兰汀隆 范俊 徐双铮

结核病被列为我国重大传染病之一，是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。2008年全国结核病基线调查报告指出［1］，我国总耐药率37．39%；另根据世界卫生组织2010年统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球耐多药结核病流行严重的5个国家之首［2］。全国第五次结核病流行病学抽样调查结果［3］显示，中国耐多药率为6．8%，耐药结核病的危害日益凸显。耐药结核病是目前结核病治疗领域的难点，在亚洲地区，骨关节结核尤其是脊柱结核是一种最常见的肺外继发性结核病，约占结核病患者总数的5%～10%［4］，其严重影响患者的健康和未来生活，而耐药问题严重影响骨结核患者愈后，已经在临床工作中得到最大重视。笔者通过分析临床搜集的128例骨关节结核初治及复治患者的耐药情况，回顾总结如下。

资料和方法

一、资料

搜集我院2005年1月至2011年12月穿刺或外科手术确诊为脊柱结核患者1057例，其中男573例，女484例；年龄1～85岁，平均（40．9±19．0）岁；其中年龄60岁者211例，占20．0%；分别通过穿刺脓肿96例，手术时获得病灶中脓液及干酪样物961例的患者标本进行结核分枝杆菌培养；患者取材时多为抗结核药物治疗3周或18个月不等，且复发复治结核病患者有295例，占27．9%。

二、分枝杆菌培养方法

以无淀粉改良罗氏培养基及绝对浓度法间接法进行分枝杆菌培养和药敏试验，硝基苯甲酸（PNB）生长试验、28℃生长试验、耐热触媒试验确定结核分枝杆菌及结核分枝杆菌复合群，结核分枝杆菌复合群进行噻吩－2－羧酸肼（TCH）培养基生长试验、硝酸还原试验和烟酸试验，确定菌种菌型。培养耗时约1～1．5个月，在北京胸科医院的参比实验室开展。

结 果

一、总体耐药情况

1057例标本中结核分枝杆菌培养阳性128例，阳性率12．1%。其中，男71例，女57例；年龄5～80岁，平均（41．5±19．0）岁；初治患者78例，复治患者50例；耐2种抗结核药及以上的菌株53例（41．4%），其中 MDR－TB 21例（占耐药的16．4%），且均为复治患者；本组128例耐药患者中耐一线药物异烟肼、利福平及链霉素最多，分别为22、16、27例，占17．2%，12．5%及21．0%；利福平、利福喷丁及链霉素的高浓度耐药情况严重，分别为16例、12例、25例，分别占耐该药菌株中的100．0%，75．0%（12／16），92．6%。另外，单耐丙硫异烟胺8例（占6．3%，8／128），亦值得注意。随访2～5年，均痊愈。

二、治疗情况

1．抗结核治疗：所有患者均按照抗菌谱给予个性化治疗，选择敏感药物，保持4种以上抗结核药联合应用，二线抗结核药物是耐多药脊柱结核治疗的主药；疗程18～24个月不等，耐多药患者疗程多为24个月或以上。

2．手术治疗：抗结核药物控制的基础上，给予彻底病灶清除，同时植骨内固定；本组患者多选用后路内固定和同期前路病灶清除植骨两个手术刀口进行手术，根据脊柱稳定性及椎体破坏程度固定上下至少2个节段的相邻正常椎体，同时尽量选择自体髂骨或者肋骨大块植骨，对于复发复治者尽早给予局部清除术。所有患者均治愈。

典型病例介绍

例1 男，27岁。第一次术前诊断为胸椎结核，CT横断面片显示胸椎溶骨性破坏，有空洞死骨及椎旁脓肿（图1），MRI片显示破坏椎体骨质破坏，椎间隙消失，椎旁脓肿范围包括相邻4个椎体（图2），应用异烟肼、利福平和乙胺丁醇抗结核治疗2周后，外院给予左开胸病灶清除及内固定，术后抗结核治疗同前，术后1个月发热，2个月刀口破溃。术后3个月转入我院就诊，门诊以胸椎结核术后复发并窦道形成收住院，入院查CT显示第一次术后内固定范围内胸椎亦破坏，内固定松动，植骨破坏，死骨及椎旁脓肿形成病灶处脓肿增大、植骨坏死，脓胸形成，并发现腰大肌脓肿形成（图3～5）。入院后调整为二线抗结核药物治疗，并重新手术。内固定拆除，病灶清除、植骨，胸膜剥脱，清除脓胸，腰大肌脓肿清除；二期后路内固定，术后X线片显示再次手术后植骨愈合，内固定稳固，脓胸治愈，肺复张很好（图6）。术后抗结核药物治疗18个月，痊愈。术后进行分枝杆菌培养并药敏试验：异烟肼、链霉素低耐，利福平高耐；分析提示这个复发复治耐药病例失败原因为：（1）术前抗结核药物治疗不足，没有掌握好手术时机；（2）手术入路方法欠佳，结核病灶清除不彻底；（3）内固定稳定性不够是导致结核复发的原因；（4）结核复发是造成继发耐药的原因。因此合适的时机，合适的手术方法是治愈结核防止复发和耐药的重要因素。

图6 X线片显示再次手术后植骨愈合，内固定稳固，脓胸治愈，肺复张很好

图7 MRI显示第一次术前显示腰椎1、2、3溶骨破坏，死骨形成，椎间隙坏死消失及椎旁脓肿影像

例2 男，54岁。第一次术前当地医院诊断为腰椎1、2结核并腰大肌脓肿，术前MRI示腰椎1～3溶骨破坏，有死骨形成，椎间隙坏死消失及椎旁脓肿（图7），在当地进行异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四联抗结核规律治疗，用药1个月后行双腹膜外病灶清除，右前路钉棒及钛网内固定，术后2周刀口破溃，1个月后当地医院再次行腰椎结核病灶清除术，术后刀口仍未愈合。遂以腰椎结核复发并窦道形成转我院诊治，入院后摄X线片显示内固定松动，钛网移位（图8），MRI显示双侧腰大肌脓肿形成，钛网向后移位，压迫硬膜囊（图9），CT检查发现双肺结核空洞（图10），同时痰涂片（＋＋），加用二线抗结核药物治疗（对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、丁胺卡那），转内科治疗2个月痰涂片转阴后转骨科。重新进行病灶清除，将原内固定拆除，大量植骨＋后路内固定，X射线显示内固定及钛网位置好（图11），术后3个月肺CT检查示第二次术后左肺结核空洞消失，右肺空洞几乎治愈（图12）。脓液送结核分枝杆菌培养加药敏试验，结果报告患者异烟肼低耐，利福平和链霉素高耐，术后再次调整抗结核药物，继续抗结核治疗18个月后痊愈。分析本例失败原因为：（1）患者合并肺结核，对并发肺结核治疗没有重视，药物治疗时间不足，合并肺结核患者原则抗结核3个月才能给予手术治疗；（2）手术时机、手术入路方法及病灶清除不彻底，内固定部位不合理，二次手术时机及病灶清除仍有问题；（3）同时亦没有进行结核分枝杆菌培养及复发后没有及时合理调整抗结核药物。因此，治疗不彻底、延误治疗和不合理的手术时机和方法是导致复发耐药的原因。

讨 论

一、脊柱结核耐药现状

耐药结核病是目前结核病治疗领域的难点［3］。2007年吴雪琼［4］报道在亚洲地区，骨关节结核尤其是脊柱结核是一种最常见的肺外继发性结核病，约占结核病患者总数的5%～10%。而对于主要的继发脊柱结核病原菌耐药也不容小视，葛建忠等［5］对临床脓液分离株进行结核分枝杆菌耐利福平基因检测分析（PCR－SCCP），发现脊柱结核利福平耐rpoB基因突变率占30．7%，且与药敏检测结果一致。

本组耐药患者中，初治患者为78例，复治患者为50例。耐1种结核药及以上的菌株53例（41．4%），耐一线药物异烟肼、利福平及链霉素最多，而利福平，利福喷丁及链霉素的高浓度耐药情况严重，因此耐一线药物的现状值得重视。其中，MDR－TB 21例，均为复治患者，因此复发复治患者为产生多耐药的一大根源。减少复发，对减少耐多药脊柱结核患者有重要意义；另外，对来自于耐药疫情严重地区的患者、规律抗结核治疗3个月失败的患者、不规律用药1个月以上者，笔者也考虑有耐药存在。对于复治患者，若手术治疗失败，术后出现切口窦道，脓肿复发，亦应按照耐药结核处理。对于这一部分临床可疑耐药患者，由于结核分枝杆菌培养阳性率低，致使一部分耐药患者不易诊断，因此提高结核分枝杆菌培养阳性率的研究是我们当前应大力关注的课题，对于提高骨关节结核的治愈率起着关键性的指导意义。

另外，本组1057例标本中，平均年龄（40．9±19．0）岁，年龄＞60岁者211例，占20．0%。老年骨关节结核通常缺乏典型的冷脓肿及干酪坏死灶，在抗结核治疗前获得培养标本难度加大；另本组患者标本绝大多数为在抗结核治疗4周左右或是复发复治的患者手术中获得，抗结核药物的应用杀死或抑制部分结核分枝杆菌的活性，影响了结核分枝杆菌的培养结果，因此阳性率仅为12．1%。

二、脊柱结核耐药原因

脊柱结核患者中耐药性产生的原因是：（1）不规律用药，此类患者大多病史已久，反复发作，经济困难，免疫力低下，病灶难以吸收，结核分枝杆菌长期存活；（2）医源性耐药，医务人员或患者本人用药不适当，用药剂量不足等；（3）药物不良反应、心理因素等，迫使化疗方案中断或更改；（4）其他原因，如频繁更换就医地点，自行购买一些药物，不能继续正规治疗，致使病情迁延不愈没能系统治疗；（5）原发耐药（耐药肺结核继发）。

但综合本组患者分析耐药的主要原因仍然在于不能遵循严格的抗结核治疗规范及督导所致。除了感染结核分枝杆菌耐药菌而成为原发耐药结核病以外的患者，只要及时就诊接受正规治疗一般是可以治愈的。但部分患者在经历了好转、恶化反复交替，长期不愈的诊疗过程后，最终成为耐药或耐多药结核病。总体上“耐药”是自觉或不自觉的人为因素所致。耐药、耐多药或严重耐多药结核病的根本原因是抗结核治疗不规范［8］。

本组耐药结核绝大部分患者为院外转诊而来。大部分医院骨科医生常常轻药物治疗而重手术治疗，术前、术后未进行抗结核治疗或抗结核治疗不规范，致使骨关节结核复发率居高不下，同时继发耐药患者不断出现，这是一个值得重视的问题。但也有部分患者，因为当地技术水平限制，在术前未明确诊断，术后病理明确为结核后方开始进行抗结核治疗。由于目前老年骨结核患者增多，这种情况较为多见。如何提高广大骨科医生对于骨结核的认识水平及加强对骨结核患者的督导化疗，仍是我们以后工作的重点。

三、耐药脊柱结核的治疗

1．抗结核药物治疗：本组128例耐药患者，耐药情况以药敏结果为主，对于低耐的抗结核药物，停用3个月后还可以应用，并且应该连续用药12～18个月；而21例耐多药的患者，多为复发复治患者中发现的，耐多药脊柱结核的化疗方案也主张以药敏结果选择性用药为主，疗程要延长至24个月为宜。根据WHO推荐，一线和二线抗结核药物可以混合用于治疗MDR－TB，一线药物中仍可根据药敏情况选用；二线抗结核药物是耐多药脊柱结核治疗的主要药物［6］。另外，临床上有一部分缺乏药敏试验结果但临床考虑为耐多药结核，药物治疗效果差，亦可使用MDR－TB的化疗方案给予治疗，巩固期在一、二线药物增减的基础上联合用药，强化期至少需6～9个月，巩固期至少在12个月以上，总疗程应该在18个月以上。若化疗前或化疗中已获得了药敏试验结果，可在上述药物的基础上调整，保证敏感药物在3种以上［8］。笔者收治的患者中，耐多药以继发耐药为主，因此调整和规范治疗方案对于骨科医生来说更为重要。

2．手术治疗：脊柱结核通常以破坏椎体为主，严重患者可累及附件，亦有单纯累及附件的患者，进而出现神经症状、后凸畸形，严重者可出现截瘫。手术治疗脊柱结核的传统适应证为：（1）有较大的寒性脓肿、经久不愈的窦道、较大的死骨、较大空洞特别是空洞壁硬化者；（2）脊髓或马尾、神经根受压者；（3）脊柱畸形及不稳定者。通过手术可以切除受侵病灶，解除神经及脊髓压迫，促进截瘫恢复。这在耐药脊柱结核患者中手术的意义尤为重大。通过前后路内固定技术及植骨融合技术，重建脊柱稳定性，增加结核治愈的概率［8］。而正确选择入路是防止复发的又一关键，本组有21例患者采取同一入路一期内固定及病灶清除术，术后出现切口破溃。提示手术医生对于耐药脊柱结核应该尽量避开病灶安放内固定，这可能是一个比较安全的选择。内固定节段的选择需根据病变椎体的范围，以及后凸畸形的程度综合判断，同时植骨融合材料以选择自体骨髂骨或肋骨为宜。但对于内固定及植骨的选择目前仍缺乏统一的量化标准；另外病灶引流管尽量延长放置时间，笔者对于这类患者的引流管放置时间在4～21d不等，以完全没有引流液从管中流出为标准；同时对于局部积液应该尽量早期穿刺或清除，这也是减少结核复发、治愈结核的关键。

另外，对于这类复发复治并耐药的患者，抵抗力低下或缺陷也是难治的一个原因，增加营养和适当的免疫增强剂，有可能提高患者的细胞免疫水平和巨噬细胞的吞噬能力，提高治愈率。

脊柱结核病灶中结核分枝杆菌耐药仍以常规药物（异烟肼、利福平、链霉素、利福喷丁）为主，提高脊柱结核的结核分枝杆菌培养阳性率并获取药敏试验，早期获得患者耐药及药敏，并给予合理的抗结核治疗并结合合理的手术方法是治愈结核病的关键；同时对防止耐多药结核病的发生有重要意义；根据药敏试验结果选择合理的药物和合理的手术方案是耐药脊柱结核治疗的方向，是治愈耐药脊柱结核的有效策略。

［1］中华人民共和国卫生部．全国结核病耐药性基线调查报告（2007－2008）．北京：人民卫生出版社，2010．

［2］WHO．耐药结核病临床医生使用指南．2版．北京：中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心，2010．

［3］全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室．2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告．中国防痨杂志，2012，34（8）：485－508．

［4］吴雪琼．骨关节结核的菌种鉴定和耐药分析．中华外科杂志，2007，45（12）：1244－1245．

［5］葛建忠，王自立，秦世炳，等．脊柱结核脓液中结核分枝杆菌耐利福平基因检测的实验研究．中国脊柱脊髓杂志，2004，14（12）：745－747．

［6］肖和平．耐多药结核病化疗药物的选择与方案的制定．中华结核和呼吸杂志，2006，29（8）：517－519．

［7］邝小佳，林兆原，张宇青，等．74例耐药肺结核应用丙硫异烟胺的药敏分析．广东医学，2005，12（10）：1720－1721．

［8］秦世炳，董伟杰，徐双铮．脊柱结核药物治疗回顾性分析．第三军医大学学报，2009，31（9）：1929－1931．

［9］施建党，王自立．脊柱结核术后未愈及术后复发的原因探讨．中国矫形外科杂志，2005，13（15）：1184－1186．