21例耐多药脊柱结核手术联合个体化化疗的临床分析

李力韬 马远征 李大伟 崔旭 胡明 罗小波

近年来，耐多药结核病 （multi－drug resistant tuberculosis，MDR－TB）和广泛耐药结核病（exten－sively drug resistant tuberculosis，XDR－TB）的传播流行加剧了结核病的全球疫情。WHO结核报告2010显示［1］：2008年全球新发 MDR－TB约44万例，中国更是27个MDR－TB及XDR－TB高负担国家之一，2009年新增 MDR－TB（约10万）数首次超过印度，位列全球第一。MDR－TB多由不规范化疗引起，其治疗难度大、预后较差［2］。脊柱结核作为最常见的肺外结核同样面临耐药问题，若治疗不当可导致疾病迁延复发，进展为严重神经障碍或后凸畸形。然迄今为止，这一问题还未引起脊柱外科医生的广泛关注，国内外关于耐多药脊柱结核临床特征、耐药表型及治疗方案的报道较少［3－4］。因此，本研究拟回顾性评价药敏试验指导下的个体化化疗联合手术治疗耐多药脊柱结核的临床效果。

资料和方法

一、临床资料

2006年2月至2010年6月我院共收治782例脊柱结核患者，对术中收集的病灶组织行BACTEC MGIT 960 系 统 （Becton Dickinson Microbiology System，Spark，NV，USA）快速培养及改良罗氏绝对浓度法药敏试验，共25例脊柱结核患者被证实为MDR－TB。纳入标准：至少对利福平和异烟肼耐药、接受规范个体化化疗、随访时间大于18个月者；排除标准：随访时间小于18个月、对化疗依从性差、死亡或失访患者。排除4例随访时间不足18个月的患者，共21例符合纳入标准。男性9例，女性12例；中位年龄37（6～59）岁；9例并发其他部位结核的患者中，全部并发肺结核，4例并发结核性胸膜炎，2例并发结核性心包炎，2例并发膀胱结核；包括初治结核6例，复治结核15例；6例合并窦道；10例既往因脊柱结核接受过手术治疗。21例患者中包括胸椎结核8例，胸腰段结核4例，腰椎结核6例，腰骶段结核2例，跳跃性椎体结核1例；累及4个椎体3例，3个椎体8例，2个椎体10例；11例伴有神经功能受损者按ASIA分级：C级3例，D级8例；9例伴后凸畸形者平均 Cobb 角 47．2°（38．4°～100．4°）。

二、手术方案的制定

根据病灶部位、病变范围与程度、并发症类型及患者一般情况等制定个体化手术方案。对伴神经功能障碍、后凸畸形、椎间不稳等绝对手术指征者［4］采取开放手术；对不伴严重后凸畸形或神经功能障碍，椎体破坏轻微，仅有脓肿形成者可行CT引导下的脓肿引流术或置管灌洗术。

三、药敏试验方法

术中收集病灶组织，由解放军总参谋部总医院全军结核病研究所采用BACTEC MGIT 960分枝杆菌液体培养系统和改良罗氏固体培养基对临床样本进行平行接种，分离培养分枝杆菌，培养阳性者再采用改良罗氏绝对浓度间接法进行菌种鉴定和11种抗结核药物的敏感性试验。具体操作步骤参照《结核病诊断细菌学检验规程》［5］，11种测定药物的低、高界限浓度如下：异烟肼（1μg／ml，10μg／ml）、利福平（50μg／ml，250μg／ml）、链霉素（10μg／ml，100μg／ml）、乙胺丁醇（5μg／ml，50μg／ml）、左氧氟沙星（5μg／ml，50μg／ml）、对氨基水杨酸（1μg／ml，10μg／ml）、丙硫异烟胺（25μg／ml，100μg／ml）、帕司烟肼（0．1μg／ml，1μg／ml）、利福喷丁（50μg／ml，250μg／ml）、阿米卡星（10μg／ml，100μg／ml）、卷曲霉素（10μg／ml，100μg／ml）。

四、个体化化疗方案的制定

术后至药敏结果出示前采用标准或经验性化疗方案。若药敏试验提示为MDR－TB，则根据药敏结果及既往抗结核化疗（anti－tuberculosis treatment，ATT）史调整化疗方案［6］：（1）使用所有分离株敏感的一线药物；（2）使用1种分离株敏感的注射剂（氨基糖苷类或卷曲霉素）；（3）使用1种喹诺酮类药物；（4）如果需要，尽可能多地加用二线抑菌剂，以组成5联化疗方案；（5）加用其他药物，如阿莫西林等。化疗时间18～24个月。

五、术后随访

术后每月复查一次血红细胞沉降率、肝肾功能，以监测疾病活动状态及不良反应。术后1、3、6、9、12个月进行随访，此后每6个月随访1次。了解患者临床症状及体征，采用ASIA分级评价脊髓神经功能［7］；收集X线、CT及三维重建、MRI等影像学资料，参考Bridwell标准评价植骨融合情况［8］：Ⅰ级，骨块融合重塑完全，骨小梁存在；Ⅱ级，骨块完整，骨块重塑不完全，无透亮区；Ⅲ级，骨块完整，上方或下方透亮区；Ⅳ级，骨块塌陷、吸收。

结 果

一、耐药表型及既往抗结核化疗史

21例耐多药脊柱结核患者的耐药表型如表1所示。全部患者的耐药频率由高至低依次为异烟肼（100．0%）、利福平（100．0%）、链霉素（57．1%）、帕司烟肼（57．1%）、利福喷丁（47．6%）、左氧氟沙星（33．3%）、乙胺丁醇（14．3%）、丙硫异烟胺（4．8%）、对氨基水杨酸（0．0%）、卷曲霉素（0．0%）、阿米卡星（0．0%）。药敏试验平均耗时56．9d（46～82d），耐多药脊柱结核平均诊断延误（临床诊断为脊柱结核到药敏试验显示为耐多药结核）为（15．9±16．8）个月（2～8个月）；15例复治脊柱结核既往化疗平均持续时间为（19．3±15．8）个月（7～49个月），平均应用抗结核药物种类为（4．5±1．6）种（3～9种）。

表1 21例耐多药脊柱结核患者的耐药表型

二、随访结果

21例患者中，接受一期前路病灶清除植骨融合内固定术者6例，一期后路内固定联合前路病灶清除植骨融合术者9例，二期后路内固定联合前路病灶清除植骨融合术者2例，一期后路病灶清除植骨融合内固定（或伴截骨矫形）术者2例，CT引导下置管灌洗术者2例。平均随访时间23．5个月（18～53个月）。切口2周内甲级愈合率90．48%（19／21）。末次随访时，19例（90．5%）患者获得Ⅰ级骨融合，2例（9．5%）患者获得Ⅱ级骨融合。ASIA分级改善：C级→D级者2例，C级→E级者1例，D级→E级者7例，D级无改善者1例；9例伴后凸畸形者Cobb角平均15．1°（－7．04°～38．1°），较术前平均矫正32．1°。末次随访时，除1例术后内固定失效者，其余均无明显矫正丢失；红细胞沉降率平均5．43（6～36）mm／1h。18例患者末次随访时临床治愈，还有3例患者仍在进行化疗。化疗过程中5例出现明显胃肠道反应，2例出现药物性肝炎，全部患者均坚持完成18个月化疗方案。另外，3例患者于术后至药敏结果得出前原切口处窦道形成，1例患者于术后4个月出现肺结核症状和体征。对前3例复发患者再次行病灶清除术，对后1例复发患者调整化疗方案。术后经18个月的个体化化疗，4例复发患者均治愈，未再复发。

典型病例见图1～8。

讨 论

随着耐药结核，尤其是 MDRTB及XDR－TB的全球蔓延，对脊柱结核也形成巨大威胁。MDR－TB的定义为结核分枝杆菌至少对利福平和异烟肼耐药，报道称MDR－TB患者5年生存率仅达50%，只相当于抗结核药物发现前的水平［9］。耐多药脊柱结核中，复治患者及术后复发患者所占比例较高，且治愈困难、术后易复发，逐渐引起脊柱外科医生的广泛关注。但文献中关于耐多药脊柱结核的耐药表征、治疗手段及预后的报道较少。

一、耐多药脊柱结核产生的原因

图7～8 末次随访X线片示前路内植物在位良好，后凸畸形矫正满意，植骨融合良好

长时不规范化疗及耐药菌株的传播流行等是导致耐多药脊柱结核产生的主要原因。尤其是不合理的化疗方案，只杀灭了绝大部分敏感菌和活动期的细菌，留下少数耐药菌株或休眠期菌株继续繁殖，最终形成耐药菌株选择性生长，从而导致获得性耐药。本组21例耐多药脊柱结核患者中，复治结核的比例占71．4%（15／21），既往接受过平均（19．3±15．8）个月（7～49个月）的不正规化疗。

二、基于药敏试验的个体化化疗

对耐多药脊柱结核，应结合ATT和药敏结果，制定个体化化疗方案。化疗方案的制定应遵循文献［6］所述的基本原则，此外，还需注意以下几点：避免向失败的化疗方案中添加单药；不因手术而缩短化疗时间，18～24个月的化疗仍是针对耐多药结核的标准方案；因二线药物较一线药物药效更差、易引起不良反应且价格昂贵，因此加强患者教育、实施直接督导下的化疗、密切监测不良反应对提高患者依从性非常关键。本组患者中，除3例患者仍在进行化疗外，其余均已达到临床及影像学治愈标准。说明个体化化疗方案治疗耐药脊柱结核能取得较好疗效。

另外，早期诊断对治愈耐多药脊柱结核、预防继发性耐药非常关键。脊柱结核与肺结核相比有其特殊性，不可能多次取得病灶组织作药敏试验。因此，对化疗反应不敏感、复治复发、化疗过程中临床症状或影像学表现持续恶化的患者应高度怀疑为耐药结核，并通过手术或穿刺获得病灶组织行药敏试验［10］。本研究采用 BACTEC MGIT 960系统快速培养及改良罗氏绝对浓度法药敏试验，平均耗时56．9d，虽较传统方法2～3个月的操作时间明显缩短，但仍可造成诊断延迟［11］。本研究4例术后复发患者中，有3例发生于术后至药敏结果回示前，可能与患者这一期间未得到有效化疗有关。为此，国内外开发出多种针对异烟肼及利福平的分子药敏检测方法，如 Xpert MTB／RIF （Cepheid，美国）、晶芯（Capital Bio，中国）、Genotype MDR－Tbplus（Hain Life－science，Nehren，德国）、INNO－LiPA Rif．TB（Innogenetics，Ghent，比利时）等，其结果可靠、操作简便、耗时仅2～48d［12－15］。但上述方法只针对异烟肼及利福平，而其他一线及二线药物的耐药频率也逐渐增高，故其存在一定局限性。

三、耐多药脊柱结核的手术治疗

耐药脊柱结核的手术指征如何界定，如何针对耐药脊柱结核选择合适的手术方案。笔者认为，对具有严重后凸畸形、神经功能进行性受损、椎间不稳等绝对手术指征者，可根据病灶解剖位置及并发症类型，尽早进行手术治疗。其意义在于解决并发症、清除病灶减轻细菌负担和获得细菌的药敏表型；对伴巨大寒性脓肿者，或既往经历过多次手术、无法耐受开发手术者，CT引导下的经皮置管灌洗局部化疗术也是可供选择的方法之一，它不仅能够提高病灶局部药物浓度，对低浓度耐药者可行高浓度抗结核药物局部化疗，从而减轻全身用药引起的不良反应，还可以获得病灶组织作药敏试验。本研究根据患者实际情况作了不同入路的病灶清除、植骨融合内固定术，或者是CT引导下的病灶灌洗术。末次随访时植骨融合及后凸畸形矫正均取得满意结果。

综上所述，耐多药脊柱结核病情复杂，治疗困难，容易复发。脊柱结核及耐药结核的诊断延误导致的长期不规范化疗及耐药菌株的传播流行是导致耐多药脊柱结核产生的主要原因。手术联合个体化化疗对治愈结核病灶、解决并发症、预防获得性耐药具有重要意义。最后，本研究局限之处在于患者例数较少，为单中心回顾性研究，有待多中心大样本前瞻性研究再作评价。

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