3″，3″-二甲基吡喃［3'，4'］2，4，2'-三羟基查尔酮的首次全合成*

黄文倩，杨金会，郭冬冬，落俊山

(宁夏大学天然气转化国家重点实验室培育基地，宁夏 银川 750021)

天然产物苯并吡喃查尔酮具有抗癌［1］、止痛［2］、抗菌［3］等多种生物活性，并且查尔酮类化合物分子结构的柔性较大，能与不同的受体结合，是合成黄酮类化合物的重要中间体，其本身也具有重要的药理作用［4，5］。

3″，3″-二甲基吡喃［3'，4'］2，4，2'-三羟基查尔酮(1)是Ah-Reum Han等［6］从桂木的心材中分离而得，其结构特点是查尔酮母核有苯并吡喃取代基，1对由脂多糖诱导产生的一氧化氮有抑制作用。1的全合成未见文献报道，这一工作不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的药用前景。

本文以前期对黄烷酮的研究工作［7～10］为基础，设计了1的全合成路线(Scheme 1)。以2，4-二羟基苯乙酮和2，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过C-异戊烯基化、保护酚羟基、羟醛缩合、去保护基反应首次成功地合成了1，总产率18.4%，其结构经1H NMR，IR和MS表征。中间体8未见文献报道。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点在X-5显微熔点仪(温度计未校正);AM-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FTIR-8430S型红外光谱仪(KBr压片);5975C型质谱仪。

3，5～7按文献［10］方法合成;硅胶，200 目～300目和GF254，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯;无水溶剂均按标准法处理。

1.2 合成

(1)3″，3″-二甲基吡喃［3'，4'］2，4-二甲氧甲氧基-2'-羟基查尔酮(8)的合成

在反应瓶中加入6 50 mg(0.23 mmol)和7 52 mg(0.23 mmol)的乙醇(1 mL)溶液，搅拌下于0℃缓慢滴加预冷至0℃的混合溶液(KOH 700 mg+H2O 0.7 mL+EtOH 1 mL)，滴毕，氮气保护下反应1 h;自然升温至室温，反应24 h(TCL跟踪)。倾入冰水中，用3 mol·L-1盐酸调至 pH 3～4，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］分离得黄色油状液体 8 75 mg，产率76.5%;1H NMR δ:13.88(s，1H，OH)，8.18(d，J=15.2 Hz，1H，β-H)，7.71(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.60(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.57(d，J=15.2 Hz，1H，OH)，6.86(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，6.76(d，J=10.0 Hz，1H，1″-H)，6.74(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，6.37(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，5.60(d，J=10.0 Hz，1H，2″-H)，5.27(s，2H，CH2in MOM)，5.22(s，2H，CH2in MOM)，3.53(s，3H，OCH3)，3.49(s，3H，OCH3)，1.45(s，6H，4″，5″-H);IR ν:3 447，2 970，2 827，1 630，1 606，1 357，1 293，1 257，1 210，1 074，923 cm-1;MS m/z:426(M+)。

(2)1的合成

在反应瓶中加入8 38 mg(0.09 mmol)和对甲基苯磺酸33 mg(0.18 mmol)的甲醇(2 mL)溶液，于室温放置12 h。加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)分离得黄色粉末1 22 mg，产率 73.3%;1H NMR(CD3OD)δ:8.13(d，J=15.2 Hz，1H，β-H)，7.84(d，J=8.8 Hz，1H，6-'H)，7.70(d，J=15.2Hz，1H，α-H)，7.53(d，J=8.4 Hz，6-H)，6.71(d，J=10.0 Hz，1H，1″-H)，6.37(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，5-H)，6.36d，J=8.8 Hz，1H，5'-H)，6.35(d，J=2.0 Hz，1H，3-H)，5.66(d，J=10.0 Hz，1H，2″-H)，1.43(s，6H，4″，5″-H);IR ν:3 468，2 973，2 358，1 614，1 484，1 301，1 236，1 171，1 045，986，854，787 cm-1;MS m/z:338(M+)。

2 结果与讨论

以廉价的2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，在氢氧化钠/甲醇存在下与异戊烯基溴反应，以35.7%的产率得到单 C-异戊烯基化产物5［12］，5在DDQ作用下关环，以91.9%的产率得环化产物6，2，4-二羟基苯甲醛在K2CO3作用下与氯甲基甲基醚(MOMCl)反应，以95.5%的产率得两个羟基保护化合物7，在氮气保护下，6与7在氢氧化钾/水/乙醇体系中以76.5%的产率制得化合物8，在甲醇溶液中8经对甲基苯磺酸脱羟基保护，以73.3%的产率得到预期的天然产物1。

为了得到3位C-异戊烯基化合物5，分别选择了在氢氧化钾/水体系中或氢氧化钠/甲醇体系中2，4-二羟基苯乙酮(4)与异戊烯基溴(3)发生反应，实验发现，在前一体系中生成的5-位C-异戊烯基化产物较多，在后一体系中生成目标产物3-位C-异戊烯基化合物5的产率较高。

至此，我们用廉价易得的原料经过四步反应，以18.4%的总收率首次完成了天然产物3″，3″-二甲基吡喃［3'，4'］2，4，2'-三羟基查尔酮的全合成，其波谱数据与文献［6］值一致。

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