盐酸厄洛替尼的合成*

晏 燕，王 超，周 莉，孙 健

(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川 成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100049)

盐酸厄洛替尼［又名特罗凯，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(5)］是一种新型的治疗局部晚期转移性非小细胞肺癌的靶向药物［1～3］，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地减轻患者的痛苦，延长患者的寿命，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中也显现了一定的临床应用价值。其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡［4］。

已报道的合成5的方法较多，但概括起来仅两种策略:一是通过4-取代喹唑啉(包括4-卤代、4-甲氧基、4-甲硫醚及4-酰氧基喹唑啉)与间胺基苯乙炔发生 SNAr反应制备［5～8］;另一种是通过Dimroth重排合成［9］。两种策略均需使用价格较昂贵的间胺基苯乙炔为原料。

本文首次提出以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(2)为关键中间体，以钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应为关键步骤合成5。以4，5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈(1)为起始原料，经关环［10］、Buchwald-Hartwig 交叉偶联［11］、水解、BestmannOhira反应［12］和最后成盐合成 5(Scheme 1)，总收率 34%。其结构经1H NMR和ESI-HR-MS确认。

Scheme 1

该方法首次以2与乙二醇保护的间碘苯甲醛的Buchwald-Hartwig偶联构建C-N键，为5的合成提供了一条新颖的且具有工业化应用前景的途径。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance Brucker 300 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);BioTOF Q型质谱仪。

HSGF254型薄层板，硅胶200目～300目，青岛海洋化工厂;其余所有试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

氮气保护，在圆底三颈烧瓶中依次加入1 6.65 g(25 mmol)，醋酸甲脒 7.81 g(75 mmol)和乙二醇甲醚50 mL，搅拌下于120℃反应6 h(TLC监测)。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用混合溶剂 A［V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20 ∶1］重结晶得灰白色固体 2 4.76 g，收率 65%;1H NMR δ:8.32(s，1H)，7.63(brs，2H)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，4.18～4.15(m，4H)，3.70～3.67(m，4H)，3.28(s，6H);13C NMR δ:172.75，160.78，153.73，147.64，146.07，108.15，107.45，104.20，70.30，68.34，68.12，58.46;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C14H19N3O4{［M+H］+}294.137 6，found 294.144 8。

(2)N-［3-(1，1-乙撑二氧甲基)苯基］-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(3)的合成

在圆底三颈烧瓶中依次加入2 4.40 g(15 mmol)，乙二醇保护的间碘苯甲醛6.20 g(23 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯［Pd2(dba)3］0.82 g(0.9 mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)1.04 g(1.8 mmol)，碳酸铯 9.77 g(30 mmol)及乙二醇二甲醚50 mL，搅拌下氮气置换空气10 min;回流反应12 h(TLC监测)。缓慢冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用混合溶剂A重结晶得黄色固体 3 5.76 g，收率 81%;1H NMR δ:9.55(s，1H)，8.45(s，1H)，7.98(d，J=8.1 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(dd，J=8.0 Hz，7.8 Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(d，J=7.6 Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.30～4.27(m，4H)，4.08～4.05(m，4H)，3.78～3.37(m，4H)，3.35(s，6H);13C NMR δ:156.34，153.59，152.91，148.09，146.88，139.50，138.46，128.34，123.03，121.66，120.07，108.93，108.14，103.19，102，82，70.15，70.09，68.38，68.06，64.84，58.44;ESIHR-MS m/z:Calcd for C23H27N3O6{［M+H］+}442.190 0，found 442.187 2。

(3)N-(3-甲酰基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(4)的合成

氮气保护，在圆底三颈烧瓶中加入3 4.41 g(10 mmol)的三氯甲烷(50 mL)溶液，搅拌下于0℃慢慢滴加三氟乙酸1.48 mL(20 mmol)，滴毕，于30℃反应3 h(TLC监测)。旋干溶剂得橙色固体 4 3.77 g，收率 92%;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J=8.0 Hz，1H)，7.66(dd，J=8.0 Hz，7.8 Hz，1H)，7.59(d，J=7.8 Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.23(s，1H)，4.33～4.27(m，4H)，3.87～3.84(m，4H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H);ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H23N3O5{［M+H］+}398.163 8，found 398.171 0。

(4)5的合成

氮气保护，在圆底三颈烧瓶中加入无水碳酸钾0.48 g(3.5 mmol)活化除水，搅拌下依次加入无水甲醇 25 mL，4 0.39 g(1 mmol)，Bestmann Ohira试剂0.5 g(2.6 mmol)，于25 ℃～30 ℃反应2 h。用硅藻土过滤，滤液旋干后用二氯甲烷(25 mL)溶解，依次用5%碳酸氢钠溶液(20 mL)，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得厄洛替尼0.36 g，收率78%。用无水甲醇溶解，通入新制备的氯化氢干燥气体，于室温反应1.5 h。析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得白色固体5 0.39 g，收率91%;1H NMR δ:11.42(s，1H)，8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J=8.0 Hz，1H)，7.38～ 7.55(m，3H)，4.32～ 4.38(m，4H)，4.29(s，1H)，3.77(m，4H)，3.36(s，6H);ESI-HR-MS m/z:Calcd for C22H24N3O4Cl{［M+H］+}430.145 5，found 430.171 0。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

2是该路线的关键中间体，文献报道的结构类似物的合成方法主要有4-卤代喹唑啉与氨水发生SNAr反应［13］和在微波辅助下，邻胺基苯甲腈与甲酰胺缩合关环［14］。实验中我们首先尝试了4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与浓氨水在甲醇中于60℃进行SNAr反应，但没能成功，可能是4-氯喹唑啉的活性比较低;选用微波辅助的方法，但是由于反应温度太高，原料和产品有部分分解，杂质多，收率低;最后借鉴邻胺基苯甲腈与醋酸甲脒缩合反应制备喹唑啉-4-胺的方法，发现1与醋酸甲脒于80℃～120℃反应就能高收率地得到2。

(2)3的合成

对于2与乙二醇保护的间碘苯甲醛的反应，我们分别考察了钯催化剂［Pd(OAc)2，PdCl2，Pd2(dba)3］和配体［2，2'-双二苯膦基-1，1'-联萘(BINAP)，Xantphos和 1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)］对偶联反应的影响，结果见表1。由表1可见，只有Xantphos有利于该底物的偶联反应，BINAP和dppf都没有效果。对于催化剂而言，Pd(OAc)2，PdCl2和Pd2(dba)3都能催化该偶联反应，Pd2(dba)3的效果最好，收率81%。

表1 催化剂和配体对Buchwald－Hartwig偶联反应的影响*Table 1 Effects of catalysts and ligands on Buchwald－Hartwig coupling reaction

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