2-溴-3-甲基-1，4-二甲氧基萘的合成工艺改进*

焦淑清，陶 轶，杨明波，李洪泽

(佳木斯大学药学院黑龙江省生物药制剂重点实验室，黑龙江 佳木斯 154007)

维生素K2具有抗凝血、抗骨质疏松和抗肿瘤等药理［1～3］作用。2-溴-3-甲基-1，4-二甲氧基萘(1)是合成维生素K2的重要中间体，具有一定市场价值。

目前，对于1的合成方法国内鲜有报道［4］，国外文献［5～7］也仅报道了一条合成路线，该合成方法存在许多弊端且一直未得到改进，致使1的大规模生产受到限制。

本文在文献［7］方法的基础上对1的合成进行了研究。以2-甲基-1，4-萘醌(2)为原料，经溴素溴代制得2-溴-3-甲基-1，4-萘醌(3);3 经 Na2S2O4还原羰基制得2-溴-3-甲基-1，4-萘氢醌(4);以碘甲烷为甲基化试剂将4的酚羟基甲基化合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR和MS确证。

Scheme 1

对合成工艺进行了改进:在3的合成中，通过提高反应温度(35℃)和增加少量铝丝的方法使反应时间由72 h［7］缩短至20 h，收率达94.7%;在4的合成中，用Na2S2O4作为固体还原剂，不仅简化了操作，而且4可直接用于下步反应;在1的合成中，用碘甲烷替代文献［7］方法中的硫酸二甲酯，反应更温和和环保，而且最佳碘甲烷用量为:n(CH3I)∶n(4)=3.0。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-6R型熔点仪(温度未校正);Bruker Avance 3400 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent G6310型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在单口瓶中加入2 8.0 g(46 mmol)，乙酸钠16.0 g(195 mmol)和冰醋酸60 mL，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加溴素2.6 mL(51 mmol，5 min)，滴毕，于0℃反应30 min;于35℃反应20 h{TLC检测［展开剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1］}。加入300 mL冰水，抽滤，滤饼用水洗至中性得黄色晶体3 10.9 g，收率94.7%，m.p.149 ℃～152 ℃(150 ℃～151 ℃［7］);1H NMR δ:8.14～8.17(m，2H，5，8-H)，7.75～ 7.78(m，2H，6，7-H)，2.42(s，3H，CH3);MS m/z:251.0{［M+H］+}。

(2)4的合成

在反应瓶中加入3 6.0 g(24 mmol)和乙酸乙酯30 mL，搅拌使其溶解;加入Na2S2O48.0 g(46 mmol)的水(30 mL)溶液，于室温反应2 h［TLC检测(展开剂:A=5∶1)］。加入乙酸乙酯50 mL，分液，有机相用饱和食盐水(2×50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得灰白色固体4 5.5 g，收率 90.6%。

(3)1的合成

在反应瓶中加入4 5.0 g(19 mmol)，K2CO310.5g(76 mmol)和THF 50 mL，冰浴冷却，搅拌下反应10 min;缓慢滴加碘甲烷8.09 g(057 mmol，5 min)，滴毕，反应30 min;于室温反应3 h［TLC检测(展开剂:A=7∶1)］。加入100 mL冰水淬灭反应，加入1 mol·L-1盐酸80 mL，用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(2×50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20 ∶1)纯化得白色晶体1 4.5 g，收率84.2%，m.p.84 ℃～86 ℃(84 ℃～85 ℃［7］);1H NMR δ:8.08～8.13(m，2H，5，8-H)，7.52～7.57(m，2H，6，7-H)，4.00(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，2.57(s，3H，CH3);MS m/z:281.1{［M+H］+}。

2 结果与讨论

2.1 3 的合成

在3的合成中，文献［7］方法于室温反应3 d。为缩短反应时间，我们将反应温度提高至35℃，通过在反应体系中加入少量铝丝使反应时间缩短至20 h。同时控制溴素用量，使副反应明显减少，不需分离副产物直接进行下步反应，简化了操作。实验中还考察了反应时间和反应温度对3收率的影响，结果见表1。由表1可见，反应温度为35℃时收率最高(94.7%)，温度的改变对反应时间影响很大，而对收率的影响并不显著，故35℃为适宜反应温度。

表1 反应温度和反应时间对3收率的影响*Table 1 Effect of temperature and time on the yield of 3

2.2 4 的合成

在4的合成中，文献［7］方法采用二氯化锡作为还原剂，有一定毒性和腐蚀性，操作繁琐;文献［4］用钯碳催化氢化收率提高至98.8%，但存在反应条件较高、操作复杂、催化剂昂贵等问题。本文用Na2S2O4作为固体还原剂，不仅简化了操作，而且4可直接用于下步反应。

2.3 1 的合成

在1的合成中，文献［7］方法以硫酸二甲酯为甲基化试剂，在氢氧化钾水溶液反应。虽然硫酸二甲酯活性较高，但毒性较大，处理不当容易发生危险。为此本文选用活性相对较高、毒性较低的碘甲烷作为甲基化试剂，并用碳酸钾作为碱代替氢氧化钾，反应条件更加温和，pH值更好控制。实验中发现碘甲烷的用量是影响反应的主要因素(表2)。由表2可见，碘甲烷的用量对收率影响显著，用量不足使羟基甲基化不完全，反应收率较低，用量过多又则造成浪费并导致后处理的难度增加。当n(CH3I)∶n(4)=3.0时，收率趋于稳定并达最高值(84.2%);继续增加碘甲烷用量值，收率基本无变化。n(CH3I)∶n(4)=3.0为最佳。

表2 碘甲烷用量对1收率的影响*Table 2 Effect of iodomethane amount on the yield of 1

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