常规治疗联合丹参多酚酸盐、前列地尔、谷胱甘肽延缓糖尿病肾病患者肾功能减退的临床研究

查芳芳 朱迎春 吴莲叶 王青 杜红秀 白寿军

(复旦大学附属中山医院青浦分院肾内科，上海 201700)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是糖尿病致死的主要原因之一，若不及时治疗，最终将导致肾功能衰竭［1］。对DN的常规治疗包括控制血压、血糖、血脂，改善向心性肥胖以及低蛋白饮食。本院在常规治疗的基础上，联合应用丹参多酚酸盐、前列地尔、谷胱甘肽治疗DN患者，探讨其对延缓DN患者肾功能减退的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2009年12月—2012年12月收治的40例DN患者，其中男性23例，女性17 例;年龄37.3 ～78.5 岁，平均年龄(56.4 ±13.4)岁。入组DN患者符合以下条件:(1)用胰岛素后血糖控制较好，空腹血糖 5.6 ～7.5 mmol/L，平均(6.4±2.3)mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)6.4% ～7.3%，平均(6.9 ±2.7)%;(2)血压控制较好，口服降压药物(均未用ACEI或ARB类药物)，收缩压110～140mmHg，舒张压 70～90 mmHg;(3)血肌酐113.2 ～356.7 μmol/L，平均(249.6 ± 67.3)μmol/L，据MDRD公式计算估测的肾小球滤过率(eGFR)为(31.4 ±13.6)mL/min;(4)血脂控制较好，三酰甘油(TG)0.8 ～2.4 mmol/L，平均(1.2±0.8)mmol/L;胆固醇(Chol)2.3 ～ 6.4 mmol/L，平 均 (4.7 ± 1.7)mmol/L;低 密 度 脂 蛋 白(LDL)2.7 ～ 3.5 mmol/L，平均(3.2 ± 1.5)mmol/L;(5)排除合并泌尿系统感染、肾结石及全身重要脏器严重疾病。

1.2 治疗方法 将上述DN患者随机分为联合治疗组(n=21)和对照组(n=19)。联合治疗组在常规治疗基础上，予以静脉滴注丹参多酚酸盐、前列地尔和谷胱甘肽，对照组采取常规治疗(仅注射胰岛素及口服降压药物)。联合治疗组静脉滴注丹参多酚酸盐注射液(200 mg/d)、前列地尔注射液(20 μg/d)、还原型谷胱甘肽注射液(2.4 g/d)，疗程7～14 d，每2个月一次。

1.3 观察指标 治疗前和治疗后每两个月检查所有DN患者血常规、血脂、血清白蛋白、血糖、HbA1c、血清肌酐、尿蛋白/肌酐比(ACR)等指标。观察有无与丹参多酚酸盐、前列地尔和还原型谷胱甘肽相关的不良反应。随访时间为12～36个月，平均随访时间为18个月。

1.4 研究终点与疗效判定 以血清肌酐水平较基础值升高1倍或接受透析替代疗法为研究终点。如患者到达研究终点，立即停止临床试验治疗。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DN患者一般临床资料 两组患者一般资料比较见表1。联合治疗组与对照组患者年龄、性别、病程及糖尿病类型、血脂、HbA1c、血红蛋白(Hb)、ACR、eGFR等间差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 DN患者一般临床资料

2.2 达到研究终点时退出患者的例数 研究第1年末，联合治疗组和对照组退出的患者分别为2例、3例;研究第2年末，联合治疗组和对照组退出的患者分别为3例、5例;研究第3年末，联合治疗组和对照组退出的患者分别为5例、7例。存留患者联合治疗组11例，对照组4例。3年末，联合治疗组达到研究终点而退出研究的患者比例(47%，10/21)显著低于对照组(78%，15/19)。3年内，患者病情稳定，无失访及脱落。

2.3 DN患者的血清白蛋白、血肌酐、ACR及eGFR的变化 随着治疗时间的延长，两组DN患者血清白蛋白逐渐下降、血肌酐逐渐上升，eGFR逐渐下降;到第2年末和第3年末，与对照组相比，联合治疗组患者血清白蛋白明显升高(P＜0.05);ACR和血肌酐明显下降(P＜0.05)。eGFR变化见表2。另外，治疗过程中两组均无不良反应发生。

表2 两组患者血eGFR的变化(mL/min)

3 讨 论

DN在美国、日本及许多西欧国家已经成为终末期肾病(ESRD)的首位病因，目前我国DN发病率也呈上升趋势，其占ESRD诱因的第二位［2］。因此，探讨DN的发病机制，寻找有效的防治措施显得尤为重要。

丹参多酚酸盐是丹参的提取物，是丹参的主要活性成分。丹参多酚酸盐具有抗氧化、抑制凝血、促进纤溶、扩张毛细血管、解除小动脉痉挛、降低血液黏滞度、改善微循环、增加肾血流量的作用，并能对缺血组织再灌注损伤起保护作用，从而促进肾功能衰竭的恢复［3］。

前列地尔(前列腺素E1)对病变血管具有亲和力，能够在病变组织周围聚集，发挥靶向性治疗作用，从而减轻和缓解肾小球动脉痉挛，增加患者的肾血流量，抑制机体内的肾素-醛固酮系统活性，改善DN时肾小球的高灌注和高滤过异常状态，从而减少患者的尿蛋白排泄量。此外，通过抑制血小板聚集、血栓素A2合成以及细胞因子、生成等，前列地尔还能明显减轻肾脏炎性反应，改善DN患者的肾功能状况［4］。

还原型谷胱甘肽在过氧化物酶的作用下，通过巯基氧化分解体内的超氧化基团，减少氧自由基对组织的损害，因此其具有很强的抗氧化作用，有保护细胞膜结构和功能完整的作用［5-6］。

本研究发现，在常规治疗基础上，联合采用注射用丹参多酚酸盐、前列地尔、还原型谷胱甘肽治疗DN患者3年，血清白蛋白下降速度和血肌酐上升速度均减慢。第2年未和第3年未，与对照组相比，联合治疗组患者血清白蛋白明显升高(P＜0.05)，ACR和血肌酐明显下降(P＜0.05)，eGFR明显上升(P＜0.05)。实验组尿蛋白的排泄减少，肾小球率过滤增加。3年后，试验组达到研究终点的患者为47%，而对照组高达78%。

本研究采用长时、规律的联合治疗，通过扩张肾血管、改善肾血流灌注、抗氧化、清除自由基、抑制炎性因子、促进肾小管上皮细胞的再生与修复作用，从而延缓DN患者肾功能的减退，推迟患者进入ESRD而进行替代治疗的时间，可能是另外一个较好的DN治疗方法，值得临床进一步推广和证实。

［1］ James F，Winchester，Donald A，et al.Diabetic Nephropathy［J］.Principles of Diabetes Mellitus，2010，22(6):347-355.

［2］ 林善琰.糖尿病研究中的几个值得重视的问题［J］.中华肾脏病杂志，2004，20:151-153.

［3］ 徐曼，王逸平，孙伟康，等.丹参多酚酸盐对大鼠慢性肾衰时肾功能及内源性内皮素释放的影响［J］.中国药理学与毒理学杂志，2001，15(1):32-35.

［4］ Pugsley MK.The angiotensin-Ⅱ (ATⅡ)receptor blocker olmesartan reduces renal damage in anima1 models of hypertension and diabetes［J］.Proc West Pharmacol Soc，2005，48(2):35-42.

［5］ Polat A，Parlakpinar H，Tasdemir S.Protective role of aminogumidine on gentamicin induced acute renal failure in rats［J］.Acta Histechem，2006，108(5):365-371.

［6］ 吴晨光，王丽，方春钱，等.还原型谷胱甘肽对糖尿病大鼠肾脏保护作用的机制研究［J］.中华糖尿病杂志，2009，1(5):355-358.