帕利哌酮与氟哌啶醇治疗精神分裂症的双盲对照研究

林昭宇 钟记远 刘惠文 钟潇琦

新型抗精神病药帕利哌酮(9-羟利培酮)是利培酮的主要活性代谢产物，用于治疗精神分裂症。其缓释片采用渗透泵缓释技术(OROS)，具有限制性经肝代谢的药代动力学特点，可以控制性释放活性药物，主要以原药形式通过肾排泄。在治疗开始时，就可以使用其潜在治疗作用的剂量，而不必根据耐受性情况对初始剂量进行滴定［1］。服用帕利哌酮缓释片后，24 h血药浓度峰谷波动较小，基本处于稳态，避免了口服即释剂型导致的血药浓度骤升骤降，理论上此药代动力学类型可避免过低血药浓度带来的危险，减弱偶然漏服药物的危害性［2］。自2006年12月被美国FDA批准用于治疗精神分裂症以来，国外文献报道其对精神分裂症患者具有明确疗效，安全性较高［3］。为探讨帕利哌酮对首发精神分裂症患者临床治疗疗效及安全性，现将其与经典抗精神病药氟哌啶醇进行双盲对照研究。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1～12月在广州市精神病医院住院的精神分裂症患者为研究对象，入组标准:(1)经DSM-IV-TR轴I障碍临床定式检查(Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR Axis I Disorders，SCID)判定符合DSM-IV-TR精神分裂症的诊断标准;(2)年龄16～60岁;(3)简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)评分≥40分。排除标准:(1)入组前3个月内使用过研究药物治疗;(2)入组前1个月内曾规则使用抗精神病药物治疗;(3)使用过两种以上(含两种)抗精神病药物而疗效欠佳或者曾规则使用氯氮平治疗的患者;(4)严重躯体疾病、精神活性物质或其他物质滥用、妊娠或哺乳期妇女。经广州市精神病医院伦理委员会批准。共入组60例，其中男性28例，女性32例，并获得患者监护人的知情同意。随机分为帕利哌酮组和氟哌啶醇组，采用双盲法，最终全部完成研究，无脱落。其中帕利哌酮组30例(男性15例)，年龄 18 ～55岁，平均(32.0±10.9)岁;病程0.4 ～28 年，中位数 3.9(0.6，22)年。氟哌啶醇组30例(男性13例)，年龄17～53岁，平均(31.3±10.6)岁;病程0.5 ～30 年，中位数 3.7(0.8，24)年。两组的年龄、性别、病程差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方案 所有药品均由西安杨森制药有限公司提供。所有入组患者均服用1种治疗药物及1种外观相同的模拟药物。活性药物分别为帕利哌酮缓释片及氟哌啶醇片，单一治疗，帕利哌酮起始剂量为6 mg/d，根据病情2周内调整为3～12 mg/d。氟哌啶醇起始剂量为4 mg/d，根据病情2周内调整为10～40 mg/d。治疗期间不能合并使用其他抗精神病药，但可根据实际情况使用苯海索、普萘洛尔及小剂量苯二氮类药物对症治疗。

1.2.2 疗效及不良反应评价

1.2.2.1 疗效判定 治疗前和治疗后第 1、2、4、6、8周末由独立评分员评估。采用简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)总评分，评价从基线到研究终点评分减少30%以上(＞30%)的判定为有效。

1.2.2.2 副反应评定 采用锥体外系副反应量表(Simpson-Angus Rating Scale，SAS)、静坐不能评定量表(Barnes Akathisia Scale，BAS)和治疗中需处理的不良反应症状量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)评估副反应。测生命体征与疗效评定同步进行。基线和治疗结束时进行实验室检查，包括血常规、尿常规、肝功能、血清催乳素和心电图检查。治疗期间记录患者自我报告的不良反应。

1.3 统计学方法 所有数据录入SPSS13.0软件，符合正态分布的连续变量采用独立样本t检验，不符合正态分布的连续变量采用非参数检验，分类变量采用卡方检验。对重复测量的数据，采用重复测量的方差分析。所有检验均为双侧，α=0.05。

2 结果

2.1 两组疗效比较 基线、各个访视点和治疗终点，两组的BPRS评分与基线比较的差异有统计学意义(P＜0.001)。两组的各阶段BPRS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05);8周末帕利哌酮组有效26例(87.7%)，氟哌啶醇组 27 例(90.0%)，两组之间有效率(有效定义为8周访视时的BPRS评分较基线降低＞30%)比较无显著性差异(χ2=0.1617，P=1.00)。见表1、表2。

表1 帕利哌酮组BPRS总分变化

表2 两组间BPRS总分差异()

表2 两组间BPRS总分差异()

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2.2 两组不良反应比较 全部患者完成8周的治疗观察，未发生严重不良事件，不良反应为轻至中度，多能耐受或可自行消失，或经过对症处理后缓解。帕利哌酮组的BAS总分变化和SAS总分变化，均小于氟哌啶醇组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，说明帕利哌酮组副反应轻于氟哌啶醇组。见表3。治疗期间患者常见的不良反应为恶心呕吐、头晕、嗜睡等，两组发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。实验室检查除催乳素水平升高的发生率帕利哌酮组较氟哌啶醇组高且有统计学意义(P＜0.05)外，其余均无明显差异(P＞0.05)。两组心电图异常发生率无明显差异(P＞0.05)。见表4。

表3 两组BAS及SAS的评分变化

表4 两组各种不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

抗精神病药物通过阻断D2受体中脑-边缘系统通路起到抗精神病的作用，尤其是阳性症状的改善，对D2受体的占有超过60%才起到抗精神病的作用，但超过71%会出现催乳素升高，超过80%则会出现EPS明显增多［4］。OROS技术运载帕利哌酮，可避免快速释放导致的血药浓度突升突降，而出现波谷时无效或波峰时较多的副作用。作为一种新的非典型抗精神病药物，帕利哌酮缓释片正逐渐应用到精神分裂症的临床治疗中。目前认为它的作用机制与D2受体、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HTlD受体及肾上腺素 α1、α2、组胺 H1受体的拮抗有关，而对胆碱能M受体和肾上腺素β1、β2受体没有亲和力［5］。本研究结果显示，使用帕利哌酮治疗8周的疗效与氟哌啶醇相当，与既往报道利培酮的疗效相近［6］。通过对BPRS总分治疗前后的比较发现，帕利哌酮组改善症状起效较氟哌啶醇组更早，提示其可能对改善精神病性症状更具优势，考虑这与帕利哌酮在给药时不需滴定，可直接给予治疗剂量，能更快达到有效药物浓度，且缓释剂型能在较低的血药浓度下获得理想的D2受体结合率有关［7］。另外，除了对急性精神分裂症患者的疗效和耐受性均好之外，近期关于帕利哌酮缓释片延迟症状复发的作用的研究结果亦显示其治疗的前景性。

本研究病例治疗期间出现的不良反应程度较轻，患者多能耐受，提示用药安全性较高。引起较少的锥体外系副反应，与既往报道相符［8］，考虑这可能与其药物释放特性有关，24 h血药浓度峰谷波动小，可减少因药物峰浓度时患者D2受体占有率过高而出现明显的锥体外系副反应的可能。根据已知的血药浓度和D2受体占有率之间的关系，控释制剂D2受体占有率波动程度比速释制剂降低了6倍［9］。目前，D2受体占有率的稳定与安全性、耐受性的改进的联系有待进一步证明。目前公认的说法是，每日的血药浓度越稳定，越有可能会减少不良事件的发生率。本研究中帕利哌酮组43.3%患者催乳素升高，但患者自我报告出现催乳素升高相关症状体征则较少，国内外也有类似报道［8，10］。

本研究的局限性在于8周的研究时间较短且样本数量较少，无法观察长期维持治疗的效果及不良反应对患者的影响。目前正在本院进行其他预计划的试验来评定帕利哌酮缓释片在精神分裂症患者中的疗效与耐受性(长达1年)，进行长期随访观察进一步了解该药对患者，尤其是女性患者催乳素水平及相关症状的影响。

本研究表明帕利哌酮缓释片，疗效确切且安全性好，可以为精神分裂症患者提供一种新的有价值的治疗方案。

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