奥氮平换用齐拉西酮治疗精神分裂症的安全性和有效性研究*

段艳平 司天梅 苏允爱 党卫民 邓 红 陈红辉 刘铁榜 陶 明

抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗手段［1］，第二代抗精神病药物因其对精神分裂症的广谱疗效以及较少的锥体外系不良反应［2］，临床使用越来越多。美国的“临床抗精神病药干预效果试验”(the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness，CATIE)研究结果发现，总体上药物的有效性近乎相当［3］，但是药物的不良反应差异较大。目前广为关注的不良反应是抗精神病药物所致的代谢综合征，第二代抗精神病药物齐拉西酮对代谢指标的影响较小［4］，而且对于其他抗精神病药治疗无效或不能耐受其他药物所致代谢综合征的精神分裂症患者是较好的治疗选择［5，6］。本研究旨在观察不能耐受奥氮平治疗或经奥氮平治疗无效的精神分裂症患者换用齐拉西酮治疗的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 入组、排除与退出标准 2009年1月～2010年12月在北京大学第六医院、四川大学华西医院精神卫生中心、武汉精神卫生中心、深圳康宁医院、浙江中医药大学附属第二医院5个中心共收集了患者100例。入组标准:(1)年龄18～65岁，性别不限，门诊或住院患者;(2)符合美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准;(3)首次发作或非难治性的复发患者;(4)不能耐受奥氮平治疗或者经奥氮平治疗无效的患者;(5)基线时患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分;(6)患者本人(或其法定监护人)签署知情同意书。排除标准:(1)难治性精神分裂症(既往接受过两种或两种以上抗精神病药物系统治疗无效);(2)对齐拉西酮过敏;(3)3个月内符合DSM-IV物质滥用的诊断标准;(4)有冲动、自伤或伤人的危险;(5)有严重的躯体疾病史;(6)怀孕、哺乳或拒绝在研究期间避孕的妇女;(7)血清钾或镁低于或超过正常范围;(8)存在有明显临床意义的心电图异常(如QTc间期≥450 ms)，QT间期延长病史，研究期间必须使用延长QT间期的药物，有猝死家族史;(9)无法或不能遵守研究方案。退出标准:(1)安全原因(如无法耐受不良反应);(2)依从性差;(3)实验中妊娠;(4)失访;(5)撤销知情同意书;(6)严重违反研究方案。本研究方案和知情同意书获得北京大学第六医院医学伦理委员会审核批准。

1.1.2 一般资料 入组患者共100例，男45例，女55例，婚姻状况以单身居多(68例)，教育水平以初中到本科之间为主(96例)，职业分布均衡。其中完成研究86例，脱落14例，主要原因为:失访2例(14.28%)，不良事件 1例(7.14%)，撤回知情同意书 7例(50.00%)，疗效不佳 2 例 (14.28%)，其他 2 例(14.28%)。在治疗第2周末齐拉西酮加至治疗剂量(126.38 ±28.32)mg/d，并保持到治疗终点，最大治疗剂量为(143.16 ±23.54)mg/d，平均滴定时间(12.7 ±15.2)d。治疗期间有64例患者合并使用苯二氮类药物或抗胆碱能药物。

1.2 给药方法 齐拉西酮快速滴定至治疗剂量是最优给药方案［7］。为尽量减轻药物的不良反应，本研究采用交叉重叠换药。在治疗前2 d联合齐拉西酮40 mg/d;第3天联合齐拉西酮80 mg/d;从第5天开始齐拉西酮可维持在40～160 mg/d，分两次服用，与餐同服;同时奥氮平在治疗第5天减掉50%，在随后5 d内减停。从治疗第10天开始，接受单一齐拉西酮治疗。在研究期间，可根据临床需要使用苯海索和普萘洛尔;可酌情使用苯二氮类药物，但连续使用不能超过14 d。不允许合并其他抗精神病药、抗抑郁药或者心境稳定剂。

1.3 评估方法 分别于基线和治疗第2、4、8、12周末进行疗效评估，包括 PANSS［8］，卡尔加里抑郁量表［9］(the Calgary Depression Scale forSchizophrenics，CDSS)，临床总体印象量表(the Clinical Global Impressions，CGI)和生活质量量表(A 12-item Short-Form Health Survey Scale，SF-12)。减分率计算公式为(治疗基线－随访值/基线值－基础分)×100%。分别于基线和治疗第4周及第8周末进行安全性评估，包括锥体外系副反应量表(A Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects，RSESE)、实验室检查(空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平及血清泌乳素等)和心电图检查。疗效及安全性评估均由专门培训合格的医师完成。

1.4 统计学方法 利用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料均采用方式描述。对符合正态分布的评估指标进行重复测量方差分析，不符合正态分布的评估指标，对秩次进行重复测量的方差分析。检验水平α=0.05。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。研究结束时缺少主要疗效终点、次要疗效终点或安全性终点的数据，则对基线后的末次观察值进行结转。

2 结果

2.1 疗效评价

2.1.1 PANSS评分 PANSS总分和各因子分进行重复测量方差分析，差异有统计学意义(P＜0.001)，见表1。PANSS总分减分率、阳性症状减分率、阴性症状减分率以及一般精神症状减分率随观察时点的变化均具有统计学意义(F=210.9，P ＜0.001;F=176.7，P ＜0.001;F=86.6，P ＜0.001;F=139.8，P ＜0.001)。采用Kaplan-Meier法计算药物起效(PANSS减分率≥20%)和有效(PANSS减分率≥50%)时间，平均起效时间29.2(中位数14)d，平均有效时间41.1(中位数28)d。阳性症状平均起效时间25.7 d，阴性症状为39.1 d，一般精神病理症状为 29.3 d。

2.1.2 CDSS评分 除自我贬低外，抑郁情绪、绝望感、罪恶性牵连观念、病理性罪感、晨间抑郁、早醒和自杀观念和客观抑郁表现等症状均有明显改善(P＜0.01)，各随访时点CDSS总分经重复测量方差分析差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表1 PANSS总分和各因子分在基线和各随访点的变化()

表1 PANSS总分和各因子分在基线和各随访点的变化()

量表 基线 第2周末 第4周末 第8周末 第12周末 F值 P值PANSS 总分 87.88 ±19.59 75.46 ±19.85 64.4 ±19.61 56.07 ±18.31 51.27 ±16.63 233.7 ＜0.001阳性症状量表分 23.24 ±6.64 18.56 ±5.59 14.92 ±5.41 12.20 ±4.92 10.87 ±4.23 217.0 ＜0.001阴性症状量表分 20.42 ±5.55 18.49 ±5.98 16.05 ±6.04 13.99 ±5.47 13.08 ±5.23 108.5 ＜0.001一般精神病理症状量表分 44.22 ±11.31 38.41 ±11.03 33.4 ±10.48 29.89 ±9.65 27.31 ±8.70 188.5 ＜0.001

表2 CDSS总分及各因子分在基线和各随访点的变化()

表2 CDSS总分及各因子分在基线和各随访点的变化()

2.1.3 CGI评分 各随访点CGI评分经重复测量方差分析差异有统计学意义(P＜0.001)，各随访时点CGI总分的分布情况，见图1。

图1 各随访时点CGI总分的分布情况

2.1.4 SF-12评分 通过SF-12评分评估患者的社会功能改善程度，结果显示，随着治疗时间越长，社会功能改善越明显(F=7.58，P ＜0.001)。见图2。

图2 SF-12随时间变化情况

2.2 安全性评价 (1)剔除不良反应后的数据不完整者，共61例患者纳入不良反应的分析，其中常见的锥体外系不良反应22例(36.07%)，相对少见的不良反应10 例(16.39%)，包括:激越 2 例(3.28%)、恶心1例(1.64%)、便秘 1 例(1.64%)、失眠 1 例(1.64%)、头晕1 例(1.64%)、头痛1 例(1.64%)、焦虑1例(1.64%)、口干 1 例(1.64%)、心动过速 1 例(1.64%)。(2)实验室检查中，空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇及催乳素水平随观察时点的变化无统计学意义(P＞0.05)。心电图检查(包括QTc、心率)随观察时点的变化无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 实验室检查、心电图和生命体征在各随访点的改变()

表3 实验室检查、心电图和生命体征在各随访点的改变()

注:*为该数据不符合正态分布，对秩次进行重复测量的方差分析;HR为心率，QTc为QT间期校正，PB为空腹血糖，HbA1c为糖化血红蛋白，TG为甘油三酯，TC为总胆固醇

指标 基线 第4周末 第8周末 F值 P值HR(次/分) 65.33 ±12.07 65.47 ±11.46 66.04 ±10.83 1.65 0.19 QTc(ms) 392.21 ±68.00392.55 ±66.00391.40 ±50.00 0.45 0.64 PB(mmol/L) 5.32 ±1.21 5.35 ±0.91 5.39 ±0.93 0.93*0.40*HbA1c(%) 5.48 ±0.64 5.50 ±0.59 5.44 ±0.51 2.30 0.11 TG(mg/dl) 1.91 ±1.29 1.81 ±0.92 1.92 ±1.30 0.61*0.54*TC(mmol/L) 4.85 ±2.91 4.56 ±0.91 4.49 ±0.95 2.13*0.12*

3 讨论

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，具有5-HT2A受体、5-HT2C受体和5-HT1D受体拮抗作用及5-HT1A受体的强激动作用，并对NE、5-HT的再摄取具有轻度抑制作用［10］。本研究结果显示齐拉西酮对阳性症状、阴性症状及情感症状有肯定疗效，且随治疗时间延长，临床总体印象及社会功能改善越明显。这一点在多项研究中得到了证实［11～15］。总体上，齐拉西酮的不良反应少见且轻微，特别是对代谢指标的影响小。

抑郁症状是精神分裂症患者最常见的情感症状，也是影响精神分裂症患者社会职业功能与人际交往的最重要因素。本研究中，CDSS结果显示，除自我贬低外，大多数抑郁症状均有明显改善。Kinon等［14］采用随机双盲对照研究也证实齐拉西酮与奥氮平在治疗8周后，精神分裂症患者的抑郁症状均有明显改善，而奥氮平治疗组的体质量和代谢指标(包括甘油三酯和糖化血红蛋白)有显著升高。结果与Stahl等［11］研究一致，阴性症状的改善多在维持治疗阶段，且齐拉西酮剂量在80～120 mg/d即可显示对阴性症状的改善作用。

美国的CATIE比较了第二代抗精神病药治疗后的代谢指标，包括体质量、总胆固醇、甘油三酯和糖化血红蛋白水平等，结果表明齐拉西酮能改善代谢指标［7］。本研究中，治疗前后代谢指标(包括甘油三酯、总胆固醇、血糖及糖化血红蛋白)并无明显变化。根据基线时患者的PANSS评分为(87.88±19.59)分，可以反映出本研究入组的患者病情较重，而基线时大部分患者的代谢指标处于正常范围内，其中仅有6例(5.9%)血糖偏高，比较这6例患者治疗前后的血糖变化具有统计学意义(F=5.28，P ＜0.05)，本研究结果显示齐拉西酮对代谢指标的影响小，同时对异常的代谢指标有改善作用。

本研究中采用交叉重叠换药，在治疗前5 d齐拉西酮快速滴定至治疗剂量，从第5天开始奥氮平逐渐减停，在换药的过程中未发现明显不良反应。第2周末齐拉西酮达到平均剂量120 mg/d，平均最大剂量达143 mg/d，大多数研究证实齐拉西酮快速滴定至治疗剂量120 ～ 160 mg/d，且与餐同服时疗效更佳［7～16］。本研究结果显示，齐拉西酮对精病症状和情感症状疗效好的原因在于快速达到治疗剂量，且跟与餐同服有关。

本研究还存在一定不足。首先，未设计活性药物或安慰剂对照，采用自身对照。其次，尽管评估了症状的起效时间，但评估间隔相对较长，未能精确评估治疗2周内症状的改善情况。另外，由于样本量有限，脱落率相对较高，其结果具有一定的局限性。

总体上，本研究表明，对奥氮平治疗无效或者不能耐受奥氮平不良反应的精神分裂症患者，采用快速滴定交叉换药安全可行，换用齐拉西酮治疗能改善精神病性症状和情感症状，社会功能也可以明显改善，总体不良反应轻微且少见。本研究为临床上精神分裂症患者的治疗药物选择提供了一定依据。

［1］Canadian Psychiatric Association.Clinical practice guidelines:treatment of schizophrenia［J］.Can J Psychiatry，2005，50(1):7－57

［2］Leucht S，Corves C，Arbter D，et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis［J］.Lancet，2009，373(9657):31－ 41

［3］Stroup TS，Lieberman JA，McEvoy JP，et al.Effectiveness of olanzapine，quetiapine，risperidone，and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuationof a previous atypical antipsychotic［J］.Am J Psychiatry，2006，163(4):611－622

［4］Rummel-Kluge C，Komossa K，Schwarz S，et al.Head-tohead comparisonsofmetabolic side effectsofsecond generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia:a systematic review and meta-analysis［J］.Schizophr Res，2010，123(2－3):225－233

［5］Stip E，Anselmo K.Effectiveness of antipsychotics:is the CATIE trial a tsunami?［J］.Can Fam Physician，2007，53:97－98

［6］Alptekin K，Hafez J，Brook S，et al.Efficacy and tolera－bility of switching to ziprasidone from olanzapine，risperidone or haloperidol:an international，multicenter study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2009，24:229－238

［7］Fagiolini A，Canas F，Gallhofer B，et al.Strategies for successful clinical management of schizophrenia with ziprasidone［J］.Expert Opin Pharmacother，2010，11(13):2199－ 2220

［8］司天梅，杨建中，舒良，等.阳性和阴性症状量表(PANSS，中文版)的信、效度研究［J］.中国心理卫生杂志，2004，18(1):45－47

［9］张鸿燕，肖卫东.评价精神分裂症的抑郁症状-卡尔加里精神分裂症抑郁量表［J］.国际精神病学杂志，2006，33(1):8－12

［10］司天梅，黄继忠，于欣.Stahl精神药理学精要:神经科学基础与临床应用［M］.3版.北京:北京大学医学出版社，2011:330－359

［11］Stahl SM，Malla A，Newcomer JW，et al.A post hoc analysis of negative symptoms and psychosocial function in patientswith schizophrenia:a 40-week randomized，double-blind study of ziprasidone versus haloperidol followed by a 3-year double-blind extension trial［J］.J Clin Psychopharmacol，2010，30(4):425－430

［12］Swainston HT，Scott LJ.Ziprasidone:a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder［J］.CNS Drugs，2006，20(12):1027－1052

［13］Simpson GM，Glick ID，Weiden PJ，et al.Randomized，controlled，double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder［J］.Am J Psychiatry，2004，161(10):1837－1847

［14］Kinon BJ，Lipkovich I，Edwards SB，et al.A 24-week randomized study of olanzapine versus ziprasidone in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder in patients with prominent depressive symptoms［J］.J Clin Psychopharmacol，2006，26(2):157－162

［15］Tandon R，Harrigan E，Zorm SH.Ziprasidone:A novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential［J］.Seratonin Res，1997，4:159－177

［16］Paul Keck Jr，Alan Buffenstein，James Ferguson，et al.Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder:a 4-week placebo-controlled trial［J］.Psychopharmacology(Berl)，1998，140(2):173－184