噬血细胞综合征1例

张静 王雪京 龙红 李颖 张纾难

1 病历资料

患者，男，72岁，主因“间断发热7天”于2012年10月12日由急诊收入中日友好医院中医肺病科。患者23天前出现纳差、乏力症状，当地医院对症治疗无好转;7天前出现发热，体温最高39.4℃，伴有寒战怕冷，咳嗽无痰，喘息，动则加重，胸片示纹理增粗，当地急诊考虑肺部感染，予退热，抗感染治疗，体温未见明显下降;3天前来中日友好医院急诊，全血细胞分析发现三系减低:白细胞:3.89×109/L，血小板:57×109/L，红细胞:3.04×1012/L，血红蛋白:84 g/L;生化:总蛋白:45 g/L，白蛋白:13 g/L，乳酸脱氢酶:584 IU/L，同时腹部(B型)彩色超声检查发现胆结石、脾大(厚7.0 cm，肋下长5.1 cm)，血压:86/45 mmHg;急诊予抗感染，纠正低蛋白，退热，扩充血容量等处理后以发热原因待查收入肺病科，时症见:已高烧39℃左右7天，神情疲惫，语声低微，巩膜、皮肤黄染;桶状胸，双肺呼吸音粗，可闻及两肺爆裂音，双下肢凹陷性水肿。既往冠状动脉性心脏病(冠脉搭桥术后)、糖尿病、脂肪瘤病史，余除吸烟史外无特殊。继续上述治疗，积极查找发热原因:查抗核抗体谱及抗磷脂抗体谱均为阴性，肺炎支/衣原体、各项病毒、细菌检测均未见明显异常，亦未找到任何相关恶性肿瘤证据，但全血细胞分析三系持续下降，以血小板下降明显，最低:30×109/L，红细胞:2.74×1012/L，血红蛋白:72 g/L，白细胞间断应用重组人粒细胞刺激因子情况下波动在6.3×109/L，血清铁蛋白:1173.7 ng/ml;予输血治疗同时行骨髓穿刺术，骨髓细胞形态学示:增生活跃，吞噬现象明显，噬血细胞增多，骨髓内占10.5%，多则达14%，可见吞噬幼稚红、成熟红、各种白细胞及血小板现象。见图1。

图1 骨髓细胞形态学图(瑞氏染色，×1000油镜)

考虑噬血细胞综合征，查EB病毒DNA阴性，NK自然杀伤细胞活性减低，符合目前公认的国际组织细胞协会制定的噬血细胞综合征-2004诊断指南，转入中日友好医院血液科继续治疗，后因呼吸循环衰竭死亡。

2 讨论

2.1 西医认识

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是由潜在的不同性质疾病所诱发的一种反应性巨噬细胞疾病，又名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。HPS骨髓象以组织细胞增生并伴有明显吞噬血细胞现象为特征。分为原发性与继发性。原发性为基因缺陷，目前研究发现以PRF1、STX11及UNC13D等基因突变较多，患者多为儿童，年幼发病，死亡率高。继发性HPS的病因较多，其主要病因包括各种病原体感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病，尤其是人类疱疹(EB)病毒感染、恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病中如系统性红斑狼疮、成人Still病［1］等。诊断上目前国内仍遵循国际组织细胞协会制定的噬血细胞综合征-2004诊断指南［2］，该患者发热、脾肿大、血细胞三系减少、铁蛋白升高≥500 ng/ml、NK细胞活性减低、骨髓象内见噬血细胞增多，且临床无恶性肿瘤相关证据，符合诊断标准中6项，根据指南要求符合5项即可诊断为HPS。

但因HPS临床表现与感染性疾病、恶性肿瘤、及黄疸、肝炎等表现相似，临床鉴别主要依靠骨髓涂片及免疫学相关检查，且可合并起病，容易造成临床误诊、漏诊，延误治疗时机。目前西医治疗方法有限，主要依据HLH-2004治疗方案［2］。以依托泊干+地塞米松+环孢素为基本方案，诱导治疗为第1～8周，结束后还维持治疗32周。因早期骨髓象噬血细胞比例不足阻延诊断，病死率极高。该病例患者后期基因检测报告回报发现STX11基因、UNC13D基因突变，诊断为原发性噬血细胞综合征。

2.2 中医认识

中医学无此病名，查阅相关文献，其证候特点与温病伏邪发病相符。《素问·生气通天论》中“冬伤于寒，春必病温”就是关于伏邪发病的描述。到宋代郭雍［3］认为:“冬伤于寒，至春发者，谓之温病。冬不伤于寒，而春自感风寒温气者，亦谓之温。”提出了伏邪温病及新感温病均可致病的特点，说明人体内在不足加之时邪之气共同发病的道理。伏邪内藏可有诸多诱因，如刘河间的六气化火、五志化火理论，环境、情志等都可以造成人体内在不足等内伤。长夏湿令，暑必兼湿，湿邪粘滞，碍气蕴热，复有外感，内外相合，病发湿热。正如《温热逢源》［4］云“伏气既动，则热自内发，蒸动湿邪，与伏温之热混合”，若不速图之，则邪气“漫无出路，或发黄，或腹满肢肿，或则泄，或便秘，或呕恶”种种见证，皆甚于湿温。表明湿温伏而发病可病情笃深。关于温病传变方面，叶天士［5］提出“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”、“病仍不解，渐欲入营”、可“从风陷入”或“从湿热陷入”。反应温病传变规律。另外中医有救阴不在血，而在津与汗等诸多治疗理论，更有死证热极阴涸，邪盛正虚的预测。结合此病人情况，可简要分析如下4点:

2.2.1 符合温病伏邪发病特点 患者病重前，有约3周时间的疾病潜伏期，其次症少，仅表现纳差、乏力、口干症状;发病于9月，为秋初时节，长夏刚过，湿土主令，气候炎热，雨水较多，其主湿应脾，湿热蒸腾，内阻气机，郁而化热，内生湿热与外感湿热同类相召，内外相合而发病。湿邪困脾，外犯肌表，故纳差、乏力。正如叶天士在《温热论》［5］中所描述:“在阳旺之躯，胃湿恒多;在阴盛之体，脾湿亦不少，然其化热则一。”湿热伏而内藏，待秋初逾期而发，发病明显甚于一般，《温热逢源》［4］解释说“若中焦夹有形食积浊痰，则邪热蕴蒸，每每乘机入胃，热结于中”，“痰得热更胶粘，热附痰而热愈留恋”，表明湿温伏发胶固难解之势，亦解释了患者初期仅西医思路给予控制心率、血糖，抗血小板聚集治疗无好转原因。

2.2.2 符合温病卫气营血辨证 患者入院前23天纳差、乏力，体重减轻，后病情加重出现高热不退，伴寒战怕冷，入肺病科已黄疸明显，渴喜冷饮，同时喘憋及双下肢水肿，舌质红，苔灰黑黄燥，脉浮大无力。符合温病卫气营血传变规律。虽张仲景云:“有一分恶寒，就有一分表证。”然而在此“高热寒战”并非单纯表证，因为舌脉象已是邪热炽盛，阴津耗伤之征，营血热势蒸腾也可出现卫分表热，且热自内发，非解表发散之力所能退祛，故高热不退。传变过程考虑素体脾虚湿胜，湿热内伏，与新感时邪相合发病，首犯气分，停留肺胃，湿热交蒸，燔灼水谷，不思饮食;肺气上逆，故咳嗽喘憋;湿遏热伏，汗出津伤，邪热炽盛，迅速灼伤真阴，出现口干苔燥;虚火上炎，循环往复加重;以致正气不支，病邪鸱张，由气入营，气血两燔，湿热瘀结，横犯肝胆，发为急黄。正如《金匮要略》“黄家所得，从湿得之”的道理。心营受热故心烦不寐，口苦而渴;邪热煎灼营分，深传入血，动血耗血，瘀热内阻，苔灰黑黄燥，胶滞板结，示邪已入里，壅塞势急，津液已伤，脉浮大无力亦主正气不支。最终因气血消耗、血脉瘀阻、脏气衰竭而死亡。

2.2.3 传变迅速，肝胆表现突出 患者在院期间，发热、黄疸表现突出，且呈持续状态，舌燥口干口苦，喜冷饮，表现为一派肝胆湿热，胆火内炽，胆汁淤积之象。相关文献［7］亦发现嗜血综合症患者多具有肝胆疾病变现，轻者可仅有疲劳、干呕、食欲不振、口苦心烦，脉弦症状，重者可出现黄疸、皮肤瘀斑，高热不退、惊厥、暴聋等症。究其原因，《黄帝内经》云:“湿热相交，民当病瘅;”湿热相搏为黄疸主要发病机理。首先从传变上讲，薛生白［5］说:“阳明为水谷之海，太阴为湿土之脏，故多阳明、太阴受病。”说明湿热病以脾胃为病变中心，可迅速传变进入手少阳三焦或足少阳胆，出现湿热困阻少阳胆腑，三焦证候，胆热淤积，外溢肌腠，发为黄疸。其次，与肝藏血、主疏泄功能有关，湿热熏蒸肝胆，肝气不畅，加之耗阴伤液，则热瘀互结，肝血瘀滞而发病。张仲景云:“瘀热在里，身必发黄。”另外，热毒亦是导致急黄发生的关键因素，隋代巢元方在《诸病源候论》［6］曰“脾胃有热，谷气郁蒸，因为热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在顷刻，故云急黄也”就是这个道理。

2.2.4 中医治疗疗效初显 患者入院时发热3天，心烦不寐，肌肤黄染，口渴纳差，已为渐入血分状态，体温持续在39℃左右，西医多种退热药物应用效果持续时间短，予安宫牛黄丸服用后体温下降到37℃，维持约2天时间，为家属和患者带来信心。安宫牛黄丸方用黄芩、黄连、山栀子清热解毒，牛黄、犀角清营凉血，麝香、冰片开窍，朱砂、珍珠安神定惊，雄黄辟秽解毒，用于高热昏迷证有确效，正如叶天士［5］所云“平素心虚有痰，外热一陷，里络就闭，非菖蒲、郁金能开，需用牛黄丸、至宝丹之类以开其闭，恐其昏厥为痉也”。此病人虽应用有效，但疾病后期，传变迅速，病入血分，热壅势急，气血津液已伤，脏腑之气衰败，最终没能挽回不良结局的发生。

噬血细胞综合征前期发病隐匿，后期进展迅速，因此早期的发现诊治尤为重要。治疗上应参照温病卫气营血传变辨证论治，注意时时顾护津液。目前中医对此疾病的探讨诊治及相关经验总结尚缺乏，愿此文能为诸多中医临床工作者提供思路与线索。

［1］张炯，邹和建.自身免疫性疾病并发反应性噬血细胞综合征2例［J］.内科理论与实践，2008，3(3):190-192.

［2］Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lympho histiocytosis［J］.Pediatr Blood Cancer，2007，48(2):124-131.

［3］刘景源.刘景源温病学讲稿［M］.北京:人民卫生出版社，2008:9.

［4］柳宝治.温热逢源［M］.北京:人民卫生出版社，1959:76，78，65，69.

［5］彭胜全.温病学:名家名著选介［M］.北京:人民卫生出版社，2000:819，830，835.

［6］巢元方.诸病源候论:黄诸病［M］.北京:中国医药科技出版社，2011:73.

［7］丁红兵，刘钎，李奕鑫，等.成人嗜血细胞综合征5例临床分析［J］.实用肝脏病杂志，2012，15(2):157-158.