经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝细胞癌疗效荟萃分析

赵 松，陈学春，龙清云，张晓龙

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的肿瘤之一，在我国发病率较高。针对HCC有多种治疗手段，肿瘤局部切除则是常用治疗方案之一，但对于中晚期或巨块型患者，已经错过了手术最佳时机，因此整体分析，此方案应用率较低[1]。经肝动脉化疗栓塞（TACE）主要适用于不可切除的中晚期肝癌、术后复发或者肝内多发病灶及部分不愿接受手术切除的患者。消融射频（RFA）治疗对于小型HCC治疗效果显著，易被患者接受，临床应用广泛[2-3]。有报道TACE联合RFA治疗可以使大约76%患者AFP值降至正常水平，直径小于3 cm肿块完全坏死率高达95.2%[4]。但有报道认为联合治疗会损伤肝功能，加重肝衰竭症状，仅单一治疗方案同样可以达到良好治疗效果[5]。本文从循证医学角度探讨TACE和RFA联合与单独治疗HCC的差异。

1 材料与方法

1.1 文献检索

本文在PubMed、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、读秀中文学术搜索等全文数据库中输入“肝细胞癌、射频消融、肝动脉化疗栓塞、Hepato-Cellular Carcinoma、TACE、RFA” 等关键词。搜索时间范围为1980年到2012年，关于TACE联合RFA治疗HCC的文献。对部分文章中参考文献进行检索增加搜索文献的范围。

1.1.1 文献纳入标准 ①病理学诊断或影像学（超声、TC、MRI）明确显示肝组织肿块同时患者甲胎蛋白（AFP）大于400 ng/ml；② 临床研究涉及TACE及RFA两者联合治疗方案与RFA或TACE单独治疗效果对比；③文献临床研究设计必须符合随机对照研究（RCT）。

1.1.2 文献排除标准 ① 临床治疗中包含除了TACE及RFA；②仅阐述联合治疗效果未与单独治疗比较的文献；③ 随访时间较短、生存率或复发率均未提及；④Jadad评分 ＜2分。

1.2 文献质量评价

由2名独立研究人员进行文献数据提取及质量评分，双方如遇有异议，经协商解决。依照Jadad质量标准[6]评分。评分方法如下：① 是否随机分配，2分为详细介绍随机分配，1分为未具体描述分配方法，0分未提及随机分配；②是否盲法检测，2分是双盲法，1分仅提及盲法但未详细描述，0分为非盲法；③ 失访详细解释原因，分值为0～1分。3～5分为高质量研究文献，0～2分定为低质量文章。

1.3 统计学处理

采用RevMan4.2软件进行荟萃分析。首先对录入文献进行异质性分析，若P＞0.05提示临床研究同质性较好，可以采用固定效应模式；当P＜0.05及I2＞50%证明同质性较差，采用随机效应模式。最终统计指标绘制1、2、3年生存率及肿瘤的局部复发率森林图，对图中优势比（0R值）及其95%CI值进行统计描述及探讨。

2 结果

2.1 文献检索结果

从108篇相关文献中筛选出21篇符合分析要求的文献，共包括2339例患者[7-27]。

2.2 文献基本特点

文献均为临床随机对照研究，按Jadad评分标准高质量（4分）3篇，3分11篇，较低质量文献2分7篇。所有文献临床研究未采用双盲法。

2.3 生存率分析结果

2.3.1 联合组与单独治疗组生存率分析 与单独组患者相比，联合组1、2、3年生存率明显提高，组间差异有统计学意义（P 均 ＜ 0.00001）。1、2、3 年生存率 OR 值分别为 2.72、2.85、4.12，95%CI值分别为2.17～3.40、1.96～4.14、2.65～6.41。

2.3.2 联合组分别与TACE或RFA组的敏感性分析 共有17篇文献报道了关于联合组与TACE组的比较结果。但仅有5篇文献描述了联合组与TACE组3年生存率比较。分析结果为：① 1、2、3年联合组与TACE组患者比较生存率明显升高（P值均 ＜0.01）； ② 3年比较OR值分别为 2.87、3.36、6.39。 95%CI分 别 为 2.26～3.65、2.19～5.18、3.74～10.93。

有12篇文献涉及联合组与RFA组生存率比较，4篇有随访2年生存率比较。分析结果为：①联合组患者1年生存率比RFA组明显升高（P＜0.01），两组患者2年生存率差异无统计学意义（P=0.05）。 ② 第 1、2 年 OR 值分别为 2.43、1.97，95%CI分别为 1.61～3.68、1.0～3.89。

2.3.3 联合组与TACE及RFA组复发率比较 有11篇文献描述了肿瘤局部复发情况，其中有2篇报道1年内复发，其余文章均未提及病灶局部复发时间。①联合组与TACE组患者术后复发率比较有7篇。荟萃分析显示，联合组患者术后局部复发率比TACE 组低（P=0.01）。OR 值为 0.58，95%CI为0.39～0.88。②联合组与RFA组治疗后复发率有9篇文献阐述。荟萃分析显示，两组术后局部复发率差别有统计学意义（P=0.01），优势比为 0.60，95%CI为 0.40～0.90（图1～5）。

图1 联合组与单独组治疗HCC患者1、2、3年生存率森林图

3 讨论

HCC已经从过去单一手术切除模式转变成为多种学科联合治疗的模式，包括TACE、PEI、RFA。其中以TACE与RFA应用最为广泛，30多年来技术及设备不断改进成为治疗HCC综合体系中不可或缺的治疗方法。HCC的RFA治疗是另一个继TACE后，迅速发展的微创治疗手段，RFA特别对于单发小肝癌，与手术切除效果相同[28]，甚至要优于手术切除组。

虽然TACE应用于HCC治疗较为成熟，但仍具有不可忽视的技术限制[12]：① 部分肿瘤为门静脉供血，对于这种类型肿瘤TACE治疗效果未达到理想状态。②虽然动脉主干阻塞，但是末梢动脉吻合支重新开放对肿瘤产生血供，所以仅表现短期疗效。RFA同样具有技术局限性[29]：① 肝脏多发肿瘤并不少见，如病灶个数超过3个，则RFA治疗效果明显下降；②肿瘤体积过大同样影响RFA治疗效果，不可避免病灶局部遗漏；③肿瘤生长部位靠近门静脉、主动脉、胆囊、十二指肠等部位，肿块无法完全彻底消融，导致局部复发。所以对于HCC综合治疗体系中，TACE联合RFA治疗将是趋势之一。

联合治疗可以有效相互弥补两者技术局限性[31]，TACE将HCC供血动脉阻塞，减少血液循环导致的“冷却效应”，增强RFA治疗效果；DSA血管造影可以发现超声或CT平扫下难以显示的微小病灶，碘油沉积后，使原本难以操作的RFA在超声、CT引导下得以实施；RFA可以有效杀灭TACE后残留的肿瘤细胞，减低复发率，联合治疗优势与本文分析结果相同。

图2 联合组与TACE组治疗HCC患者1、2、3生存率森林图

图3 联合组与RFA组治疗HCC患者1、2生存率森林图

范文哲等[6，31]通过循证角度分析得出联合疗法比任何单独治疗组均可提高患者近期生存率及肿块完全坏死率，与本文结论相似。高恒军等[32]经过联合疗法干预，对114例患者行生存分析得出，直径小于5 cm单个病灶治疗效果要好于巨块型或多发病灶的患者。

本文分析21篇相关文献，联合组与单独治疗组比较，可以使患者1、2、3年生存率明显提高，将单独治疗组分为TACE及RFA两个亚组，分析结果显示联合组患者1、2、3年生存率同样比TACE亚组高，并且对于肿瘤局部复发率要低于TACE亚组，3年生存率比较的OR值呈逐年递增的趋势（2.87、3.36、6.39），随术后时间推移，联合治疗的优势可以逐渐体现出来。联合组与RFA治疗组比较时1年生存率及肿瘤局部复发率均占有优势，两者差异有统计学意义（P＜0.05），但是关于提高2年生存率，两者未见明显差异（P=0.05），原因是其中引入1篇关于联合组与单纯消融治疗小肝癌（≤3 cm）的疗效比较，得出两者在1、2、3年生存率及局部复发率上无差异[26]，建议小肝癌没有必要进行联合治疗。部分国外学者同样指出联合组与单独组对于小肝癌疗效比较，两者局部复发率无区别。对于RFA治疗小肝癌有其显著疗效[33]。联合治疗可以有效控制肿瘤细胞的增殖，延长局部复发时间。

图4 联合组与TACE组治疗HCC患者局部复发率森林图

图5 联合组与RFA组治疗HCC患者局部复发率森林图

综上所述，TACE联合RFA治疗HCC效果优于单独TACE或RFA。联合组患者比TACE组可以明显提高1～3年生存期，对于RFA组可以显著提高近期生存率，而远期生存率与RFA组则没有明显差异。联合组与单独治疗组比较可以明显减低肿瘤局部复发率。本文可以为临床对HCC治疗提供较为准确的方案。

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