盐酸二氢埃托啡用于肝癌肝动脉化疗栓塞术中镇痛疗效评价

高 银，周 波，王建华，刘 嵘，钱 晟

肝动脉化疗栓塞（TACE）主要通过栓塞肿瘤供血动脉达到使肿瘤缺血坏死，是不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗。由于肿瘤主要供血动脉的突然中断和随后迅速的肿瘤组织坏死，TACE术中患者即会出现不同程度的疼痛，并且约93%患者在术后12 h内需阿片类药物进行镇痛处理[1]。疼痛可以引起一系列复杂的反射性生理反应，影响介入手术操作、治疗效果和术后恢复。

盐酸二氢埃托啡（dihydroetorphine，DHE）是半人工合成的阿片类受体的激动剂[2]，舌下含服吸收迅速，有强效的镇痛效果，药物剂量小，作用时间较短，较其他阿片类镇痛药不良反应少，无欣快感反应，其成瘾潜在性小，可用于各种剧烈疼痛，如晚期癌肿、外伤、手术后、急腹痛等，包括对吗啡或哌替啶无效者[3]。术前或术中及时有效的疼痛控制有助于术后疼痛的处理及减少阿片类药物的使用量[4-5]。本研究旨在探讨TACE术中应用DHE的镇痛效果，为减轻肝癌患者TACE术中及术后疼痛及选择合理的镇痛提供一种有效的方法。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本方案经过本院伦理委员会批准，选择2011年12月—2012年10月在我院行介入治疗的肝癌患者120例，其中男76例，女44例，年龄37～85岁，平均 55岁，体重 52.5～71.6 kg，平均（63.8±5.7）kg，肝功能Child-Pugh分级A～B级，应用随机数字表将患者分为DHE组（TACE开始时给予DHE 舌下含服 20 μg，n=60）和对照组（TACE 术前无特殊处理，n=60）。

入选标准：（1）年龄在85岁以下，男、女不限。（2）肝癌诊断标准：① 具有肝硬化以及HBV和（或）HCV 感染[HBV 和（或）HCV 抗原阳性]的证据。②典型的HCC影像学特征：同期多排CT扫描和（或）动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱（venous or delayed phase washout）。③ 血清 AFP≥ 400 μg/L持续 1个月或 ≥200 μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。符合介入治疗指征或不接受外科手术的患者[6-7]。（3）病灶 3～8 cm，多发病灶数目3个以内，以消除肿瘤过大、过多所致疼痛对结果的影响。（4）患者术前没有或仅有轻度肝区疼痛，且不影响生活质量，无需药物治疗。（5）充分告知患者可能发生的不良反应，并签署知情同意书。排除标准：（1）对吗啡类镇痛药有严重过敏史者；（2）有药物滥用史或长期使用镇痛药者；（3）肿瘤直径 ＞8 cm或肿瘤数目 ＞3个者；（4）有明显呼吸抑制、呼吸道阻塞、缺氧或支气管哮喘病史者。（5）有明显心、肝、肾、脑功能障碍者。

1.2 方法

1.2.1 TACE及用药方案 介入术前常规准备，监测心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）、心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和呼吸率（R）。采用 2%利多卡因5 ml局部麻醉后穿刺股动脉，插管，微导管超选择至肝癌供血动脉，用碘油和表柔比星30 mg制成的乳剂进行局部灌注化疗栓塞，明胶海绵加强栓塞。碘油用量根据患者和肿瘤情况而定。DHE组患者在TACE开始时即给予舌下含服DHE 20 μg，必要时可加量至40 μg，对照组未予特殊处理。记录患者的用药量、碘油用量、呼吸率、心率及血压变化。

TACE术后，患者出现急性疼痛给予吗啡10 mg肌内注射或其他镇痛药，疼痛未有效缓解可适当加量，至疼痛缓解。观察术后疼痛程度，视觉模拟评分法（VAS）作术前（T0）及术后 0～12 h（T12）、12～24 h（T24）、24～48 h（T48）的 VAS 评分，记录患者主观舒适度评分（BCS）及术后24 h内主动要求镇痛的人数和总用药量，镇痛药用量换算成吗啡当量进行统计学比较。

1.2.2 疼痛程度及评价指标 采用国际推荐使用的对患者的疼痛程度（VAS）进行评估[8-9]。如：0 为无痛，10为剧烈疼痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。 患者 BCS[10]：0分为持续疼痛；1分为安静时无痛，深呼吸或咳嗽时疼痛严重；2分为平卧安静时无痛，深呼吸或咳嗽时轻微疼痛；3分为深呼吸时亦无痛；4分为咳嗽时亦无痛。

1.3 统计学处理

2 结果

所有研究对象术中神志清醒，均顺利完成TACE术。DHE组1例术中发生轻度迷走神经反射，心率减慢、血压下降，给予阿托品及时处理后恢复，其余患者术中各项生命指标均正常而平稳，术中DHE组无明显呼吸抑制、头晕、出汗、乏力等不良反应。由于TACE术后常见恶心呕吐等反应，难以确定为DHE相关反应，故恶心呕吐等不良反应未予比较，未见其他明显DHE相关不良反应。

TACE术前两组患者的基础状态（T0）及术中碘油用量差异无统计学意义（P=0.687）。TACE术后DHE组患者有良好的镇痛效果，其术后～12 h、～24 h VAS及BCS评分均低于对照组（P＜0.05），术中应用DHE的患者～48 h疼痛程度（VAS及BCS评分）要轻于对照组，但仅BCS评分在两组的差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。两组在术后24 h内使用镇痛药总量及例数差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者疼痛程度比较（±s）

表1 两组患者疼痛程度比较（±s）

组别 T0～12 h～24 h～48 h VAS BCS VAS BCS VAS BCS VAS BCS DHE组 1.02±0.613.60±0.215.85±1.572.15±0.693.75±1.022.96±0.971.95±1.013.26±0.48对照组 0.97±0.453.62±0.167.36±2.151.50±0.715.67±1.982.49±1.022.28±1.243.05±0.37 t值 0.511 -0.587 -4.3935.086 -6.6772.586 -1.5982.684 P值 0.6100.5590.0000.0000.0000.0110.1120.008

表2 两组患者术后镇痛情况比较

3 讨论

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，介入治疗作为一种微创疗法在抑制肿瘤生长，提高患者生存率等方面取得了明显效果。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉达到使肿瘤缺血坏死，同时抗肿瘤药物在肿瘤局部缓慢释放起到化疗作用，目前已成为不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗。TACE所致疼痛原因复杂，主要考虑与碘油造成的靶器官缺血、损伤而释放疼痛物质或局部肿胀刺激肝脏包膜有关。另外，操作技术不当是术中疼痛的重要原因，术中操作粗暴容易引起血管痉挛，不仅影响手术的进行，而且会引起疼痛反应，术中化疗药物灌注速度过快，会直接刺激痛觉中枢，出现痛觉，碘油用量过大或正常肝实质栓塞也会引起即时疼痛。术中精细操作，灌注化疗栓塞时匀速缓慢进行能部分减少疼痛的发生，但是很大一部分患者仍有持续剧烈的疼痛，需要使用药物来缓解疼痛[11]。围手术期疼痛的特点是以暴发痛为主，但持续时间并不长，在术后12 h内最为强烈，24 h后疼痛大多能明显缓解[1]，因此临床迫切需要一种起效快，短期效果强的镇痛药物来治疗。另外由于个体差异、痛觉中枢敏感、癌性疼痛及其他因素相互影响，TACE术后的镇痛是临床上比较棘手的常见问题之一。术中疼痛刺激可以引起痛觉中枢的敏感化，加之术后炎性介质的释放与感觉神经末梢对疼痛的级联效应[12-13]，使TACE术后的疼痛反应剧烈，由于其性质和程度的复杂性，常规的镇痛方法难以奏效，而且增加阿片类药物的用量。术中及时有效的止痛处理，可以防止痛觉中枢敏感化，增强术后镇痛的效果，减少镇痛药的用量，从而减少不良反应[14]。

DHE于20世纪60年代研制成功，作为阿片受体激动剂，其镇痛活性是吗啡的1000～12000倍[15]，口服吸收效果差，舌下含服吸收迅速，单次用量20～60 μg，显效时间平均为 20 min（5～60 min），持续时间较短，作用维持时间为 3.4～4.3 h[3，16]。DHE是迄今为止作用最强的镇痛剂[17]，较其他阿片类镇痛药不良反应少，其一般不良反应主要有头晕、乏力、恶心、便秘和呼吸抑制；长期给药也可成瘾，但依赖现象明显较其他阿片类镇痛药轻，其安全系数大；且本品与吗啡、哌替啶之间也无交叉耐受现象，可用于晚期癌肿、外伤手术、痛经及人工流产或分娩镇痛[3，18]。

本研究显示肝癌TACE术中应用DHE对于缓解术中疼痛、预防术后疼痛、减少术后镇痛药的使用有较好的效果，术中DHE应用能明显降低术后48 h内VAS及BCS评分，患者疼痛程度、术后状态都明显优于对照组。综上所述，TACE术中舌下含化DHE，方法简单易行，安全性好，减少术中疼痛影响操作的同时又有利于术后状态和疼痛控制，可以作为肝癌患者TACE治疗中采取的一种镇痛方法。

[1]Zhou B，Wang J，Yan Z，et al.Liver cancer： effects，safety，and cost-effectiveness of controlled-release oxycodone for pain control after TACE[J].Radiology，2012，262： 1014-1021.

[2]Lewis JW，Husbands SM.The orvinols and related opioids-high affinity ligands with diverse efficacy profiles [J].Curr Pharm Des，2004，10： 717-732.

[3]Wang YH，Sun JF，Tao YM，et al.Paradoxical relationship between RAVE（relative activity versus endocytosis）values of several opioid receptor agonists and their liability to cause dependence[J].Acta Pharmacol Sin，2010，31： 393-398.

[4]Bornemann-Cimenti H，Lederer AJ，Wejbora M，et al.Preoperative pregabalin administration significantly reduces postoperative opioid consumption and mechanical hyperalgesiaafter transperitoneal nephrectomy[J].Br J Anaesth，2012，108：845-849.

[5]Reuben SS，Steinberg RB，Maciolek H，et al.Preoperative administration of controlled-release oxycodone for the management of pain after ambulatory laparoscopic tubal ligation surgery[J].J Clin Anesth，2002，14： 223-227.

[6]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J].临床肿瘤学杂志，2011，16： 929-946.

[7]中华医学会放射学分会介入学组协作组.原发性肝细胞癌经导管肝动脉化疗性栓塞治疗技术操作规范专家共识[J].中华放射学杂志，2011，45：908-912.

[8]Lee SH，Hahn ST，Park SH.Intraarterial lidocaine administration for relief of pain resulting from transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma：its effectiveness and optimal timing of administration[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2001，24： 368-371.

[9]佘守章.患者自控镇痛在妇产科疾病介入治疗中的应用[J].介入放射学杂志，2006，15：510-512.

[10]王 淼，佘守章，陈春林，等.子宫肌瘤围介入治疗期硬膜外自控镇痛效应的临床应用 [J].介入放射学杂志，2006，15：483-486.

[11]吴安乐，颜志平，周康荣，等.经动脉内灌注利多卡因-碘油乳剂在恶性肿瘤栓塞化疗术中止痛疗效的评价[J].介入放射学杂志，2004，13：250-252.

[12]Pergolizzi J，Böger RH，Budd K，et al.Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly：consensus statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization StepⅢopioids（buprenorphine，fentanyl，hydromorphone，methadone，morphine，oxycodone）[J].Pain Pract，2008，8： 287-313.

[13]De Pietri L，Siniscalchi A，Reggiani A，et al.The use of intrathecal morphine for postoperative pain relief after liver resection： a comparison with epidural analgesia [J].Anesth Analg，2006，102： 1157-1163.

[14]Brown DB，Nikolic B，Covey AM，et al.Quality improvement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization，embolization，and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy[J].J Vasc Interv Radiol，2012，23： 287-294.

[15]Bentley KW，Hardy DG.Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group.3.Alcohols of the 6，14-endo-ethenotetrahydrooripavine series and derived analogs of N-allylnormorphine and-norcodeine [J].J Am Chem Soc，1967，89：3281-3292.

[16]Ming XY，Wang W，Han JS，et al.Tramadol and dihydroetorphine produce synergistic analgesic effect and postpones acute opiate tolerance in rats[J].Sheng Li Xue Bao，2005，57：696-704.

[17]Ohmori S，Morimoto Y.Dihydroetorphine： a potent analgesic：pharmacology，toxicology，pharmacokinetics，and clinical effects[J].CNS Drug Rev，2002，8： 391-404.

[18]王 玲.盐酸二氢埃托啡片与利多卡因针剂在人工流产术中止痛效果比较[J].中国现代药物应用，2009，3：129-130.