组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

周小宇

(兰州大学第二医院 甘肃兰州 730000)

组蛋白是真核生物核染色体的重要组成部分。组蛋白的翻译后修饰构成了组蛋白密码,组蛋白密码大大扩展了信息编码的基因。在正常生理状态下,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下,HDAC的活性明显增强,使得原有的基因表达平衡状态被打破,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,进而导致细胞恶变。研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积,提高p21基因的表达水平,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化或凋亡。组蛋白去乙酰化酶目前已成为抗肿瘤作用的重要靶点。

开创性实验(seminal experiment)研究表明具有短链脂肪酸丁酸钠的细胞治疗可造成组蛋白八聚体的高乙酰化作用,这种组蛋白修饰从组蛋白增加了DNA的空间分离和提高了到DNA的转录因子复合物的结合。随后第一个哺乳动物的HDACs(组蛋白去乙酰化酶)在它们结合的基础上被克隆去了解组蛋白去乙酰化作用的小分子抑制剂。这些基因与酵母转录抑制子同源,正好加强了组蛋白去乙酰化作用抑制基因表达的证据。

1 HDAC的分类

进一步的研究发现了至少18种人类HDACs。根据它们与酵母蛋白的同源性分为类组,其中I 、II和 IV类在它们的活性位点上都含有Zn并能被所有的HDAC抑制剂抑制;而III类其活性位点不含有Zn,不能被目前的任一种HDAC抑制剂抑制[2]。I类HDACs家族由1、2、3和8组成。II类家族成员包括4、5、6、7、9和10,这些都与酵母中的Hos3相关,最初位于胞浆,但能够转移到胞核。HDAC11属于IV类,在胞浆和胞核中都存在[6]。III类HDACs由剩余七个组成,这些与酵母中的Sirts相似[1]。

2 HDAC在凋亡中的作用

HDACs在调节前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡方面发挥至关重要的作用。HDAC抑制作用通过诱导前凋亡基因Bmf和Bim上调内凋亡途径。由HDAC抑制剂诱导的凋亡能够被抗凋亡基因Bcl-2的过度表达所阻断。HDAC抑制作用通过增加死受体蛋白(death receptor protein,包括Fas、TNF-α、和TRAIL受体)的表达也诱导外凋亡途径[2]。

3 HDAC在癌症发病中的机制作用

HDAC抑制作用也能通过阻断肿瘤血管形成和抑制细胞内应激反应途径影响肿瘤细胞的存活。HDAC抑制剂增加了前血管生成转录因子HIF-1α的乙酰化,同时提高了其降解。而且HDAC抑制剂减少了血管内皮生长因子受体的表达。通过诱导高乙酰化的HSP90,HDAC抑制剂破坏正常情况下保护细胞蛋白和肿瘤相关蛋白不被降解的蛋白伴侣的功能。受累的致癌蛋白包括了BCRABL,上皮生长因子受体,人类上皮生长因子受体2/neu,FLT3,Akt和c－Raf。HDAC对HSP90功能的抑制作用的重要性激起了HDAC和HSP抑制剂联合临床试验的兴趣。

HDAC抑制剂romidepsin(FK228,缩酚酸肽)已证实能有效对抗滑膜肉瘤,这是由于HDAC抑制剂导致包括p53、NF-kB和HSP90等几个蛋白的乙酰化作用,这些蛋白在细胞生长、存活和蛋白质折叠中都发挥作用。并且HSP90抑制剂17-AAG同样能够抑制滑膜肉瘤,将这两者结合起来作用于滑膜肉瘤具有协同作用,在临床前实验已取得成功[3]。HDAC抑制剂vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid)已批准用于皮下T淋巴细胞瘤的治疗。其他的HDAC抑制剂也进入临床实验阶段针对于实体肿瘤和血液恶性肿瘤[4]。

4 小结与展望

组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被证明对细胞的生长停滞和分化,和(或)在体外和体内诱导凋亡细胞转化的有效。在恶性肿瘤治疗中有良好的耐受性和有效性。实验结果表明,在缺氧、炎症或负荷压力下,低剂量的HDACi有神经和肾脏的保护作用。因此,低剂量的HDACi的器官保护作用已被越来越多的用于治疗慢性病。

通过对组蛋白和非组蛋白(转录因子)的修饰作用,多途径的抑制炎症因子和促纤维化因子从而抑制炎症和纤维化。HDACi治疗耐受性好,不良反应少,值得进一步研究。

[1]Jia H.T.:Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents[J].Journal of Hematology & Oncology,2010,3(5):1-13.

[2]Andrew A.L.:Histone Deacetylase Inhibitors in Cancer Therapy[J].Journal of Clinical Oncology,2009,32(27):5459-5468.

[3]Anne N:Synergism of Heat Shock Protein 90 and Histone Deacetylase Inhibitors in Synovial.Sarcoma,2009,10(11):1-10.

[4]Julia M:Histone deacetylase (HDAC) inhibitors in recent clinical trials for cancer therapy.Clin Epigenet,2010,10(1):117-136.

[5]H.M.P.:Clinical Studies of Histone Deacetylase Inhibitors.Clin Cancer Res,2009,15(12):3958-3969.