细胞核因子κB 与肿瘤

王九凤，齐淑静，魏 红，魏东敏，董稚明，郭 炜

细胞核因子κB 又称K 基因结合因子(nuclear faclor gene binding NF－κB)，是由Sen 等［1］在1986 年首次从成熟的B 淋巴细胞中提取出来，因它能与k 轻链基因增强子的序列(5 －GGG ACTC－3)特异性结合并促进k 轻链基因蛋白的表达而得名。它是来源于Re1 家族的转录因子，广泛存在于哺乳动物处于静止期的细胞中，以非活化形式存在于细胞质中。当细胞受到大量刺激因素如肿瘤坏死因子、病毒感染、紫外线照射、各种集落刺激因子等激活即可发挥其生理功能。目前NF－κB 已成为肿瘤领域的新热点，现就近年来有关NF －κB 与肿瘤的研究综述如下。

1 生理功能

1.1 调节细胞增殖和凋亡 Li 等［2］研究发现，生物体缺失NF－κBp65因发生过度增殖而胚胎死亡。IkKa 缺失则表现胚胎严重畸形。NF－κB 对细胞凋亡的调控具有双向性，它既可以促进凋亡的发生，又可抑制凋亡。对凋亡起决定作用的是NF－κB及亚单位的种类及数量［3］，当P65 过度表达时，发生凋亡抑制;当P65 表达降低时，则促进凋亡发生。

1.2 调节免疫功能 NF －κB 在细胞和体液免疫中发挥至关重要作用，在细胞免疫中对入侵的病原体巨噬细胞和中性粒细胞起到防御作用，并激活T 细胞参与细胞免疫。在体液免疫中促进免疫球蛋白的合成和表达，动物实验证明，剔除NF －κB依赖基因可使宿主清除细菌的功能和体液免疫功能下降［4］。如P50 缺乏小鼠易患感染并发症。

1.3 调节炎性反应 NF －κB 通过调控转录各种重要的细胞因子如黏附因子、转化因子、生长因子、各种炎性刺激和免疫受体的表达来增强和抑制一些涉及炎症自身细胞生存的基因，所以NF－κB 是炎症调控的枢纽和关键，抑制NF － κB 的激活，可抑制病理性炎症的发生发展，对炎症起到一定缓解作用。

2 NF－κB 在肿瘤中的作用

2.1 NF－κB 与胃癌 许多实验研究表明，在胃癌的组织中能检测到NF －κB 的异常活化［5－7］，Yamanaka 等［7］应用免疫组化的方法检测到61%的胃癌患者细胞核内NF －κB 高表达，而且与胃癌的预后相关。近年来研究表明，幽门螺杆菌与宿主相互作用是引起胃炎和胃癌的主要原因。幽门螺杆菌感染组织内皮细胞后能激活多种致癌通路，主要是NF－κB 信号通路的激活。活化的NF－κB 可调节转录各种炎症因子和生长因子、细胞刺激因子等的表达，促进细胞生长、抑制凋亡，改变细胞间的黏附和迁移、诱导基因突变等促进胃癌的发生。此外，幽门螺杆菌可诱导胃黏膜上皮细胞恶遗传修饰，如DNA 异常甲基化［8］、组蛋白乙酰化［9］，这些在胃癌的发生中也起十分重要的作用。

2.2 NF－κB 与结肠癌 何晓彬等［10］运用免疫组化的方法检测NF－κB 在结肠黏膜炎、腺瘤、癌组织中表达，NF －κB 的阳性率呈递增趋势，其在结肠癌组织中的表达率高于正常黏膜组织，并且NF－κB 在结肠癌组织中表达与肿瘤大小，侵袭深度，有无淋巴转移及分化程度有关。

2.3 NF－κB 与乳腺癌 已有实验证明，NF－κB 的活化在乳腺癌的发生、发展、侵袭深度中有主要作用［11］。姚志强等［12］用免疫组织化学染色法(S－P 法)，测得乳腺癌NF－κB 蛋白表达率明显高于癌旁组织，其表达与乳腺癌的组织学分级、TNM 分期、腋窝淋巴结转移均明显相关，随着临床分级的增高，NF－κB 表达有增高趋势。蔡春友等［13］报道，乳腺癌演化过程中有不同程度的NF－κB 活化。

2.4 NF－κBp65 与舌鳞状细胞癌 路学文等［14］利用RT－PcR检测0、24、48、72h NF －κBp65 的mRNA 表达，用westernblotting 技术检测p65 蛋白表达，用流式细胞术检测转染前后细胞凋亡变化，结果显示，转染48h 后，p65 蛋白表达水平明显下调，而促凋亡蛋白bax 的表达显著上升。说明NF－κB 信号通路中的p65 亚基可能在舌鳞状细胞癌凋亡中发挥作用。武彦昭等［15］研究显示，在喉鳞状细胞癌组织中，NF －κBp65 的表达显著增强，明显高于癌旁和正常喉黏组织。

2.5 NF－κB 与肿瘤 杜宝珍等［16］研究表明NF －κB 在肝癌组织中的表达75.4%明显高于癌旁组织，且NF－κB 表达阳性的患者的1、3 年生存率低于阴性患者，提示NF －κB 与肿瘤的发生和预后密切相关。苏小琴等［17］也发现在诱癌过程中，随肝细胞癌变的发生，肝组织中NF－κB 表达愈来愈高。沈俊俊等［18］在研究中发现，在肝癌形成过程中，NF－κB mRNA 过度表达与肝癌的发生、发展密切相关。因此，抑制NF－κB 在肿瘤的治疗中意义重大［19］。

3 展望

NF－κB 信号通路和肿瘤的关系是目前一个大有可为的研究领域，尤其是在治疗方面可作为一个新的靶点，通过特异性地阻断NF－κB 信号通路来抑制癌症的发生，改善患者的预后，提高生存质量。

1 Sen R，Baltimore D． Inducibility of kappa immunoglobulin enhancerbinding protein NF － κB by a posttranslational mechanism ［J］． Cell，1986，47 (6):921 －928．

2 Li Q，Verma IM． NF－kappaB regulation in the immune system ［J］．Nat Rev Immunol，2002，2 (10):725 －734．

3 Chen X，Kandasamy K，Srivastava RK． Differential roles of RelA(p65)and c－Rel subunits of nuclear factor kappa B in tumor necrosisfactor － relate apoptosis － inducing ligand signaling ［J］． Cancer Res，2003，63 (8):1059 －1066．

4 Sadikot RT，Zeng H，Joo M，et al． Targeted immunomo dulation of the NF－kappaB pathway epithelium impacts host efense against Pseudomonas aeruginosa［J］． J Immunol，2006，176 (18):4923 －4930．

5 Camp ER，Li J，Minnich DJ，et al． Inducible nuclear factor－kappaB activation contributes to chemotherapy resistance in gastric cancer ［J］．J Am Coll Surg，2004，199:249 －258．

6 Chao X，Zao J，Xiao YG，et al． Blocking of P13K/AKT induces apoptosis by its effect on NF － κB activity in gastric carcinoma cell line SGC7901 ［J］． Biomed Pharmacother，2010，64:600 －604．

7 Yamanaka N，Sasaki N，Tasaki A，et al． Nuclear factor－kappaB p65 is a prognostic indicator in gastric carcinoma ［J］． Anticancer Res，2004，24:1071 －1075．

8 Nardone G，Compare D，De Colibus P，et al． Helicobacter pylori and epigenetic mechanisms underlying gastric caicinogenesis ［J］． Dig Dis，2007，25:225 －229．

9 Ding SZ，Fischer W，Kaparakis－Liaskos M，et al． Helicobacterpyloriinducehistonemodification，associated gene expression in gastric epithelial cells ［J］． PLoS One，2010，5:e9875．

10 何晓彬，赖敏. NF－κB、Notch －1 和Ki －67 在结肠癌中的表达及其意义［J］. 重庆医学，2012，41 (3):230 －232．

11 刘永源，张英，赵同作，等. 乳腺癌组织中核转录因子－κB 的表达及临床意义［J］ . 实用医学杂志，2009，25 (16):2692 －2693．

12 姚志强，周鸿飞，崔明. RKIP、NF－κBp65 蛋白在乳腺癌组织中的表达及其临床意义［J］. 江西医药，2010，45 (12):1185 －1188．

13 蔡春友，姚智. 乳腺癌组织核因子κB 活化及其在增殖与演化过程中的作用［J］. 中国综合临床，2006，22 (5):416 －417．

14 路学文，李新明，蔡留意，等. 核因子－κB/p65 siRNA 介导的舌鳞状细胞癌Tca8113 细胞凋亡及相关分子机制［J］. 口腔医学研究，2011，27 (9):744 －748．

15 武彦召，熊晨. 喉鳞状细胞癌中NF－κB p65 和COX－2 的表达及相关性分析［J］. 白求恩军医学院学报，2008，6 (1):4．

16 杜宝玲，张征宇，马宁芳. Bcl－2 和核因子－κB 在肝癌与癌旁组织的表达及其临床预后的相关性［J］ . 新医学，2009，40(11):737．

17 苏小琴，姚登福，章建国，等. 肝细胞癌变过程中NF －κB 及其TNF－α 动态表达与改变［J］. 南通大学学报(医学版)，2006，26:163 －166．

18 沈俊俊，姚登福，吴炜，等. 核因子－κB 基因过度表达与肝细胞恶性转化的关系［J］. 中华临床医师杂志，2009，3 (2):258－265．

19 Varfolomeev E． Molecular determinants of kinase pathway activation by Apo2 ligand/tumor necrosis factor － related apoptosis － inducingligand［J］． Biol Chem，2005，280:40599 －40608．