凝血酶原片段1+2在不同血栓性疾病中的临床意义及研究进展

靳 祺综述，程 标审校

JIN Qi，CHENG Biao

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院心内科，四川成都 610072;2.遵义医学院，贵州遵义 563003)

心脑血管疾病具有发病率高、住院率高、病死率高的特点，与静脉血栓栓塞一起被认为是最常见的导致死亡的原因。血栓形成在心脑血管疾病、静脉血栓栓塞等发病机制中发挥重要作用。血栓形成的基本条件有血液高凝状态、内皮细胞受损、血液动力学改变，关键是凝血酶原激活生成凝血酶。尽早识别及有效预防血栓形成在临床治疗中有着重要意义。近年来研究发现，凝血酶原片段1+2(prothrombin fragment 1+2，F1+2)是凝血酶原被激活后生成的多肽片段，是体内凝血活化的早期敏感的分子标志物，被认为是早期判断血栓形成极有价值的诊断指标之一。现就F1+2的特性及其在各种血栓性疾病中的临床意义和研究进展作一综述。

1 F1+2的来源、结构及理化特性

1.1 来源、结构 F1+2是凝血酶原水解后产生的多肽片段。凝血过程的中心反应是因子Ⅹa复合物作用于凝血酶原，使酶原上两个肽键发生断裂:Arg322-Ile323之间的肽键断裂，形成凝血酶。同时，Arg273-Thr274之间的肽键断裂，使凝血酶原氨基端释放出F1+2片段，F1+2由273个AA组成，其分子量为35000Da，其半衰期为90分钟。F1+2反映了因子Ⅹa复合物的活性，是凝血酶原被激活的特异性分子标志物［1］。国外学者先后采用双抗液相放免法(RIA)、酶联免疫吸附法测定血浆F1+2水平，因而受到研究者重视。

1.2 理化特性 纯化的F1+2能溶于蒸馏水中，还可以溶于6%的高氯酸中。沸水水浴15分钟不沉淀，可被硫酸钡吸附。研究发现，F1+2对因子Ⅹa活化的凝血酶原的激活有一定的抑制作用，推测这种作用与F1+2的一段结构区域有关，通过与凝血酶原、因子Ⅹa竞争磷脂表面的结合位点而实现［2］。

2 F1+2与血栓前状态

高凝状态与血栓前状态是等同概念，是指血小板、凝血、血液抗凝、纤溶系统等有关因子含量或活性发生变化，或血液流变学发生改变，使机体处于一个容易发生血液凝固或容易发生血栓形成的病理过程。毛细血管显微镜检查证实冠脉循环的高凝状态是在冠脉粥样硬化斑块破裂基础上形成血栓的重要因素［3］。在血栓前状态的实验诊断中凝血酶生成增多或活性增强是血栓前状态的重要凝血因子激活的标志。但由于凝血酶的半存期较短，且易被循环中抑制物结合，随后发展了凝血反应的“副产品”血浆F1+2的检测技术。研究报道［4］，检测急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)患者及健康对照组的血浆F1+2水平时发现，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者较SAP患者F1+2水平升高，表明AMI患者凝血功能增强，提示ACS患者发病前就可能处于高凝状态。一项针对2型糖尿病合并冠心病患者的研究显示［5］，在严格排除合并严重的肝肾功能障碍、血液系统疾病、大面积烧伤等可能影响F1+2水平的患者后，糖尿病并发冠心病的患者血浆F1+2水平明显高于单纯糖尿病患者(P＜0.001)，且以上两试验组的F1+2水平均高于健康对照组(P＜0.05，P＜0.001)，提示2型糖尿病与血栓前状态密切相关，并随血管并发症的发生、发展更明显。以上研究提示监测F1+2可能为与血栓前状态有关的血管并发症提供预测价值。

3 F1+2与动脉粥样硬化

流行病学研究显示，凝血酶作为凝血系统的关键部分在动脉粥样硬化疾病中起重要作用［6］。颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness of the carotid artery，IMT)是动脉粥样硬化临床前期的标志，可以预测心血管病事件的发生［7］。有研究对血浆F1+2水平与IMT之间的关系进行了探索，Paramo等［8］选择181例无明显临床粥样硬化症状的患者，测定其血浆F1+2水平及其IMT，发现与F1+2水平最低组相比，F1+2浓度较高组(＞0.55 nmol/L)的IMT明显增加。单变量分析显示，血浆F1+2水平与IMT显著相关。在校正了年龄、性别、体重指数、收缩压、胆固醇、糖尿病、吸烟等因素后，血浆F1+2水平与IMT仍呈显著相关(P＜0.001)，提示凝血酶的生成对IMT产生了某些影响，F1+2作为凝血酶生成的标志物其水平可能为预测亚临床动脉粥样硬化，识别通过预防性使用抗凝药而获益的心血管病高危患者提供依据［9，10］。另外一些研究发现［11～14］，血浆F1+2水平升高与动脉粥样硬化的存在、动脉粥样硬化的严重程度以及有临床症状的心血管病患者的危险程度有关。然而，F1+2是否能够成为预测粥样硬化斑块的独立预测因子仍然存在争议。Kienast等［15］对225例心绞痛患者行冠状动脉造影术检查并同时测定血浆F1+2水平，发现与造影正常者相比，冠状动脉粥样硬化患者其血浆F1+2水平升高，证实F1+2与动脉粥样硬化相关，但未发现两者之间有等级相关性。

综上研究显示F1+2升高可能与很多因素有关。亚临床症状的粥样硬化可能通过内皮表层破坏、凝血酶生成，纤溶降低，以及血小板激活增强这几方面来诱导，但是其具体机制仍未完全清楚。因此，F1+2水平与粥样硬化之间的具体关系仍需要进一步的临床研究来证实。

4 F1+2与心血管疾病

4.1 F1+2与心血管危险因素 在凝血激活过程中，必然伴随凝血产物的增多，这些产物往往可作为评价血液高凝状态的标志［16］。吸烟是极其重要的心血管危险因素，吸烟患者往往存在内皮的损伤、动脉硬化、斑块形成，多数存在血液高凝状态［17］。有研究也证实了这一观点，一项入选2964名吸烟者的研究结果显示［18］，目前仍吸烟的亚组其F1+2的水平最高，已戒烟亚组其次，未吸烟亚组F1+2水平最低。该研究结果提示吸烟者动脉血栓形成的危险性增加，凝血通路的激活在吸烟患者中可能是一个可逆的过程，戒烟对治疗心血管疾病有重要意义。另外一些研究证实了F1+2与胆固醇(P＜0.008)、低密度脂蛋白胆固醇(P＜0.005)水平均相关［19］。

4.2 F1+2与ACS ACS是冠状动脉粥样硬化性心脏病中的严重类型，包括不稳定型心绞痛、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死。在这个急性事件中，伴随着血小板激活、凝血系统活化、血栓形成，而早期凝血系统启动的识别对于有效预防和干预ACS具有重要价值，目前F1+2在其中的意义有了初步的研究。国内学者研究发现［20］，不稳定型心绞痛与稳定型心绞痛之间反映高凝状态的标志物F1+2水平有明显差异，可能提示两者间高凝状态的情况不同，F1+2水平的变化可能在鉴别稳定型心绞痛与不稳定心绞痛方面有一定意义。有报道［21，22］，F1+2 水平在不稳定型心绞痛和 AMI患者中升高。Merlini，Orbe 等［23，24］研究发现在相当大的一部分AMI患者中，其血浆凝血酶生成标记物F1+2水平在症状发作后几个月内仍是高的，反复的血栓形成可能决定着近期或远期预后。凝血激活标志物的监测可能在高危患者中早期识别并发症方面有重要作用［25］。一项多中心研究［26］，针对 292 例AMI患者溶栓治疗后评价其30天预后的结果显示，在急性发作后，凝血激活与30天内出现的再发心绞痛等主要心脏事件有关。在另一项包含50例AMI患者的研究中［27］，发现有26例患者在心肌缺血急性期出现了室颤，其凝血酶生成标记物F1+2在短时间内迅速升高，结果提示检测凝血酶生成标志物可能对心肌缺血急性期易发室颤患者危险评估有重要意义。

以上研究提示，凝血激活这种高凝状态可能会导致ACS患者的血栓性并发症的危险性增加，监测凝血酶生成标志物F1+2可能在ACS患者中识别高危患者及早预防相关并发症有重要意义。

4.3 F1+2与房颤 房颤患者发生血栓事件的风险是非房颤患者的6倍，慢性非瓣膜病性房颤患者患脑卒中等心血管事件的风险增加［28］。有研究报道［29，30］，在房颤患者中检测到血浆凝血激活标志物如F1+2、D-二聚体均升高，在使用抗凝药物和电复律治疗后这些标志物的血浆水平明显降低［31］，可能反映了体内血栓形成受到了抑制。F1+2水平升高与房颤患者患脑卒中的临床危险因素显著相关。而在使用口服阿司匹林治疗的房颤患者中，F1+2不能作为独立的预测血栓栓塞事件的因子［31］，可能与阿司匹林并不直接干预凝血有关。

4.4 F1+2与心脏外科手术 计算机模拟血管系统已经证实冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)后的再灌注可引起凝血酶短时间内迅速生成［32］。移植血管的血栓性闭塞是接受CABG治疗后的常见并发症。Rifon等［33］检测了100例接受血管重建治疗患者的血浆F1+2水平，结果显示其血浆F1+2水平在术后即刻、术后第1天、术后第5天均是升高的，血浆F1+2水平对冠状动脉搭桥术后移植血管的闭塞可能有预测价值。提示尽管使用了标准量的肝素，凝血激活与凝血酶生成仍然对心脏手术后血栓并发症的发生有促进作用［34］。在动物实验中证实凝血酶能促成心肌缺血再灌注损伤［35，36］。Raivio 等［37］检测 100 例行心肺转流术和冠状动脉搭桥术患者再灌注时的凝血酶生成标记物F1+2，及术后第1天的肌酸激酶同工酶(CK-Mb)和肌钙蛋白T(TnT)水平，评价术后的血液动力学改变与心肌损伤的关系。结果显示，血浆F1+2水平在早期再灌注时与术后肺血管阻力指数有关，在鱼精蛋白中和后6小时血浆F1+2水平与术后18小时测得的CK-Mb(r=0.40，P＜0.001)、TnT(r=0.44，P＜0.001)相关。有心肌损伤客观证据的患者其再灌注时的血浆F1+2水平比无心肌损伤患者显著升高(P＜0.002)。Logistic回归分析显示，再灌注时的血浆F1+2水平与术后心肌损伤独立相关(OR，2.5 ～4.4，95%CI，1.04 ～15.7)。

综上，在CABG中尽管使用了标准剂量的肝素，血管重建再灌注治疗患者体内凝血激活存在将促进并发症发生，血浆F1+2水平可能为预测手术后相关并发症提供依据。

5 F1+2与缺血性脑卒中

凝血系统的激活是缺血性脑卒中发生的关键环节。在急性卒中后的数月，凝血激活标志物仍保持较高的水平［38，39］。凝血异常与脑卒中的严重程度及病情的早期进展有关，多数研究显示凝血激活在卒中的各个亚型中不同［40～42］，腔隙性脑梗死患者的凝血激活标志物水平正常［41］。

在主动脉近段出现的大的粥样硬化斑块与增加的缺血性卒中风险性相关。一项涉及255例首发缺血性卒中患者的研究对F1+2水平、动脉斑块程度以及缺血性卒中发生之间进行了探讨［43］，发现在卒中患者其斑块厚度越厚其F1+2水平越高，尤其是与无斑块的对照组比较，有大的斑块的患者其血浆F1+2水平显著升高(P＜0.001)。多元Logisitic分析大斑块与F1+2水平、卒中的危险性之间的相互作用有明显趋势(OR，1.61)。随访(55.1±37.2)个月后，在F1+2水平高于中位数的卒中患者中，其斑块厚度与增加的再发卒中、死亡等不良事件发生率有关。Kaplan-Meier生存曲线分析发现，F1+2水平高于中位数同时具有大斑块的患者与具有较低F1+2水平的大斑块患者相比预后要差［43］。这些结果提示高凝状态对具有大斑块的患者可增加其患卒中的危险性。一项包含304例病例的前瞻性研究显示［44］，测定其凝血激活标志物F1+2水平，并且临床随访期平均为2.8年，有114例出现缺血事件。生存分析显示在单纯无症状颈动脉杂音组中，F1+2可以作为心脑缺血事件的预测因子(RR 1.70;95%CI，1.14～2.53)。在短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)组，F1+2可以作为缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡的预测因子(RR，2.36;95%CI，1.19～4.68)。上述研究提示，F1+2可作为颈动脉狭窄患者发生心脑血管事件的独立的预测因子。另一项研究显示［45］，在不同类型脑卒中患者，其F1+2水平(OR，1.77)、卒中的严重程度(OR，1.09)与3个月后不良预后独立相关。以上研究表明，F1+2可以做为缺血性脑卒中的良好预测因子。

不仅如此，国外还有研究发现F1+2对判断缺血性卒中溶栓效果方面具有重要价值。应用静脉尿激酶后，在不同临床结果的患者，其血浆F1+2水平也出现了3种动态变化。在有效组中，F1+2在溶栓后第2小时开始下降，在24小时后恢复至正常水平;在无效组中，F1+2在第3小时达峰值后一直持续40小时;在脑出血亚组，F1+2降低非常明显，并且持续在基线水平以下［46］。由此可见，F1+2不仅在预测方面具有价值，在评估治疗方面也有潜在作用。

6 F1+2与静脉血栓栓塞症

一项前瞻性观察研究［47］，包含了821例新近诊断为癌症的患者，确立其终点为有客观症状或致命性静脉血栓栓塞。多变量分析发现，D-二聚体升高的患者并发静脉血栓栓塞症的风险比为1.8(HR，1.8;95%CI，1.0 ～3.2;P=0.048)，F1+2 升高的患者并发静脉血栓栓塞症的风险比为2.0(HR，2.0;95%CI，1.2 ～3.6;P=0.015)。与 D-二聚体和 F1+2水平未升高的患者(5.0%)相比，D-二聚体和F1+2水平升高的癌症患者(15.2%)在6个月后发展为静脉血栓栓塞的累积频率增加(P＜0.001)。F1+2水平升高同时D-二聚体水平也升高的癌症患者，其发生静脉血栓栓塞的风险增高3.6倍。该研究结果提示F1+2水平升高可以独立预测癌症患者静脉血栓栓塞的发生。Sallah等［48］对223例发生静脉血栓栓塞事件的癌症患者随访发现有31例(14%)发生再发静脉血栓栓塞。在复发静脉血栓栓塞的患者中发现F1+2、D-二聚体水平再次升高，提示F1+2、D-二聚体可特异性的预测复发静脉血栓栓塞。在随访中死亡的76例病人中65例(85.5%)归因于肿瘤的进展，2例死于肺栓塞。在这些患者中发现F1+2、D-二聚体水平升高，提示在肿瘤患者中F1+2持续高水平，可能代表肿瘤负荷加重和或抗肿瘤靶向治疗的失败，F1+2可被认为是肿瘤患者不良预后的预测因子。近期一项对694例疑诊血栓栓塞和血栓栓塞的患者研究显示［49］，F1+2可能是诊断血栓形成早期最有效的因子。ROC曲线分析提出了F1+2一个合适的截断值(300 pmol/L)诊断血栓形成。其灵敏度为86.2%，特异性为80.6%。

综上，F1+2对癌症患者静脉血栓事件的发生存在较大的预测价值。联合检测D-二聚体可进一步提高其对抗凝药物治疗影响下静脉血栓栓塞复发的预测价值。

7 小结

F1+2是凝血酶原水解后产生的多肽片段，动物实验与临床研究初步证实F1+2与血栓前状态及血管相关并发症有关。F1+2水平与粥样硬化之间的具体关系仍需要大量临床研究来证实。F1+2与心血管危险因素相关，在冠心病的进展中有重要作用。F1+2水平可能在鉴别稳定型心绞痛与不稳定型心绞痛方面有一定意义，但由于检测方法、分析方法的不同，目前还无法确定一个较为准确的截断值来评估，仍需要多中心研究来提供临床证据。在急性心肌梗死患者中F1+2对急性期易发室颤患者的危险性评估有重要意义，在此类疾病中检测F1+2水平可能对急性心梗早期识别高危患者提供依据。在识别房颤伴血栓形成高风险的患者，F1+2可能具有一定的价值。在口服阿司匹林治疗的房颤患者中，F1+2不能作为独立的预测血栓栓塞事件的因子。心肺转流术及冠脉搭桥术后的再灌注心肌损伤与再灌注时的F1+2水平独立相关。F1+2可作为先前有TIA发作患者发生心脑血管事件的独立的预测因子，在缺血性卒中患者溶栓治疗后可作为评估预后的预测因子。F1+2可独立作为预测静脉血栓栓塞症的因子，联合检测F1+2和D-二聚体能够增强F1+2对抗凝药物治疗影响下静脉血栓栓塞复发的诊断。综上，临床实验室检查联合检测凝血激活标志物F1+2对不同类型血栓性疾病的防治具有重要意义。

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