颅脑创伤亚低温治疗应重视个体化治疗

张 赛，李晓红

武警后勤学院附属医院脑科医院，天津 300162

循证医学是国际临床医学领域在20世纪90年代后迅速发展起来的一种新的医学模式。循证医学越来越多的证据直接影响或左右着医学的发展，颅脑创伤(traumatic brain injury，TBI)的亚低温治疗领域也不例外。大型多中心随机对照临床试验是循证医学证据的最主要来源。正当国内外学者对TBI的亚低温治疗前景满怀信心时，最新发表在权威杂志《柳叶刀 －神经病学》[1]和《新英格兰杂志》[2]的2个III期临床试验显示，亚低温治疗无效的结果令亚低温治疗的临床应用者陷入迷茫。TBI的亚低温治疗应该继续前行寻求突破口。首先，现有的临床研究证据并没有得出最后的结论;其次，对于病理生理复杂多变的TBI，随机对照临床研究中统一整体化的治疗方案，也具有诸多缺陷。因此，TBI亚低温的个体化治疗应该受到更多的重视。为使临床医务工作者了解亚低温治疗TBI的研究现状及个体化治疗的必要，本文为此作一述评。

1 亚低温治疗TBI的临床研究现状

亚低温的脑保护作用一直是国内外学者关注的焦点。研究表明，亚低温对于心脏骤停和新生儿缺血缺氧性脑病的脑保护作用效果显著。国际高级生命支持联合委员会和美国心脏协会推荐室颤或室性心动过速时采用亚低温治疗[3]。最新指南建议，对于中重型新生儿缺血缺氧性脑病，需在出生6 h以内接受亚低温治疗，持续72 h以上，复温时间需超过4 h以上[4]。对于亚低温治疗TBI，尽管动物实验研究呈现高度一致的肯定疗效，但临床研究结果却存在争议。一部分临床试验显示了亚低温治疗的良好疗效，但最新的2个多中心III期随机对照临床试验发现，亚低温对 TBI无明显疗效[1，2]。2007版的美国神经外科协会和脑外伤基金会推荐的重型创伤性脑损伤治疗指南中，将亚低温作为三线治疗方法，建议谨慎适用，并继续进行临床探索研究[5]。

2 亚低温治疗TBI临床研究存在的问题

Georgiou等[6]在2013年最新发表的综述中，对截至2011年7月纳入1 851例的18个随机对照临床研究进行了比对，并将这18个研究的目标温度、持续时间、病死发生率和致残率的关系等进行了分析。分析结果表明，凡是显示亚低温治疗无效的研究，其亚低温持续时间均为 24 或 48 h[1，2，7－10];而显示亚低温可降低病死发生率和(或)改善神经功能预后的研究，亚低温维持时间多在48 h以上，其中(Jiang研究组[11]:33～35 ℃，72～336 h;Aibiki研究组[12]:32～33 ℃，72～ 96 h;Qiu 研究组[13，14]:33～35 ℃，96 h;33～35 ℃，103 h;Zhi研究组[15]:32～35 ℃，62.4 h)。

TBI亚低温治疗的维持时间是目前国内外学者最大的分歧点之一。欧美国家多采用24～48 h短时程治疗。Clifton是欧美最具有代表性的亚低温研究学者，他先后主持了“全国急性脑损伤研究:低温I”(The National Acute Brain Injury Study:hypothermia I，NABISH I)[1，7]和“全国急性脑损伤研究:低温II”(The National Acute Brain Injury Study:hypothermia II，NABISH II)[1]研究，引领着亚低温的治疗潮流。在NABISH II研究中，亚低温治疗的维持时间为48 h(33℃);而后在复温阶段，无论颅内压水平如何，均以0.5℃/2 h的速率进行复温，但是，颅内压在复温后出现了顽固性增高。Clifton在此后的圆桌讨论会上提出亚低温治疗的短时程造成的颅内压反弹，可能是导致该研究亚低温治疗无效的主要原因之一[16]。TBI，尤其是弥散型 TBI，颅内压增高出现的时间通常在48 h或72 h以后。一些欧美学者也在此次的圆桌讨论会上认识到，24～48 h的治疗时程偏短，对于弥散性脑损伤患者，亚低温的最佳治疗时间可能在48～96 h之间，以安全度过其最糟糕的病理生理时期。

与欧美学者不同的是，国内的观点则认为，TBI患者亚低温持续时间应根据患者的个体病情而定，通常在3～14 d之间，对于严重脑水肿和重度颅内高压的患者，亚低温的时间要长;而对于无严重脑水肿和颅内高压的患者，亚低温的治疗时间应相应缩短[17]，以确保颅内压降至正常的个体化弹性治疗方案，显示了亚低温治疗的脑保护作用。过去主张尽量缩短亚低温治疗时程，主要原因在于尽量避免副作用的产生，但短时程的亚低温治疗同样存在一定的弊端，难以控制顽固的颅内高压。随着神经重症监护室(neurosurgical intensive care unit，NICU)监测条件和护理技术的提高，医生们勿需像过去一样恐惧亚低温的副作用，应该有能力将亚低温的副作用控制在一个合理的程度。因此，副反应已不能成为亚低温长时程应用的绊脚石。治疗方案的个体化与否、亚低温维持的时程长短以及颅内压的控制水平，或许是决定亚低温治疗有效性的关键因素。然而，欧美随机对照临床研究所用的统一标准和固定的低温维持时间存在一定的局限性，可能难以应付复杂多变的TBI病情，个体化的治疗方案越来越显示出其独有的优越性。

3 个体化治疗的必要性

虽然被统称为重型TBI，但不同患者的病理生理变化却表现不一，有的形成了颅内血肿，有的只是弥漫性脑损伤。因此，统一的标准并不适合所有的患者，治疗应针对患者的具体情况而定，体现个体化。多参数床旁监测、生物标记物检测以及神经影像技术的提高，可以更好地实现治疗策略个体化。

Clifton等[1]通过对 NABISH II的研究显示，对于实施颅内血肿清除的TBI患者，亚低温治疗有可能改善神经功能的预后。Clifton解释其原因可能在于血肿形成TBI与弥漫性TBI的病理生理机制不同，前者在血肿清除后可出现一个再灌注过程，亚低温在再灌注过程中可以起到保护作用，这在心脏骤停和新生儿缺血缺氧性脑病中已得到证实[18]。虽然纳入的病例较少，目前还无法肯定其结果，但仍展示了TBI病情的复杂性和个体化治疗的必要性。

除上述描述了亚低温的维持时间应根据患者具体情况而定，亚低温的复温速率也应个体化。快速体温回升可导致全身血管舒张和低血压，从而造成脑灌注不足和颅内压(intracranial pressure，ICP)的波动。通常情况下，对于无ICP升高风险的患者，复温率控制在0.33℃/h，而对于有ICP升高风险的患者，复温率甚至应控制在0.1℃/h。如果在复温的过程中，观察到ICP的升高，则应更加放慢或停止复温。

与动物实验研究的高度可控性不同，临床研究的情况纷繁复杂[19]。患者病情的个体差异很大，患者是否伴有颅内血肿形成、凝血机制异常、脑水肿和颅内高压等因素均需考虑。因此，个体化的治疗方案可能会显示积极的疗效。国外权威的临床研究结果是我们进行临床治疗和研究的重要参考，但并不意味着要一味跟从。从目前的争议结果中潜心思考，找出问题的关键所在，才是重中之重。制定更严格的纳入标准和更个体化的治疗方案，或许是未来TBI亚低温治疗临床研究的指引方向。

[1]Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al.Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury(the national acute brain injury study:Hypothermia Ⅱ):A randomised trial[J].Lancet Neurol，2011，10(2):131 － 139.

[2]Hutchison JS，Ward RE，Lacroix J，et al.Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children[J].N Engl J Med，2008，358(23):2447－2456.

[3]Nolan JP，Morley PT，Vanden Hoek TL，et al.Therapeutic hypothermia after cardiac arrest:An advisory statement by the advanced life support task force of the international liaison committee on resuscitation[J].Circulation，2003，108(1):118 －121.

[4]Perlman JM，Wyllie J，Kattwinkel J，et al.Part 11:Neonatal resuscitation:2010 international consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations[J].Circulation，2010，122(16 Suppl 2):S516－538.

[5]Brain Trauma Foundation，American Association of Neurological Surgeons，Congress of Neurological Surgeons.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2007，24(Suppl 1):S1 －106.

[6]Georgiou AP，Manara AR.Role of therapeutic hypothermia in improving outcome after traumatic brain injury:A systematic review[J].Br J Anaesth，2013，110(3):357 －367.

[7]Clifton GL，Miller ER，Choi SC，et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury[J].N Engl J Med，2001，344(8):556 －563.

[8]Biswas AK，Bruce DA，Sklar FH，et al.Treatment of acute traumatic brain injury in children with moderate hypothermia improves intracranial hypertension[J].Crit Care Med，2002，30(12):2742－2751.

[9]Hashiguchi N，Shiozaki T，Ogura H，et al.Mild hypothermia reduces expression of heat shock protein 60 in leukocytes from severely head-injured patients[J].J Trauma，2003，55(6):1054 －1060.

[10]Shiozaki T，Hayakata T，Taneda M，et al.A multicenter prospective randomized controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured patients with low intracranial pressure.Mild hypothermia study group in Japan[J].J Neurosurg，2001，94(1):50 －54.

[11]Jiang J，Yu M，Zhu C.Effect of long-term mild hypothermia therapy in patients with severe traumatic brain injury:1-year follow-up review of 87 cases[J].J Neurosurg，2000，93(4):546 －549.

[12]Aibiki M，Maekawa S，Yokono S.Moderate hypothermia improves imbalances of thromboxane A2 and prostaglandin I2 production after traumatic brain injury in humans[J].Crit Care Med，2000，28(12):3902 －3906.

[13]Qiu W，Zhang Y，Sheng H，et al.Effects of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury after craniotomy[J].J Crit Care，2007，22(3):229 －235.

[14]Qiu WS，Liu WG，Shen H，et al.Therapeutic effect of mild hypothermia on severe traumatic head injury[J].Chin J Traumatol，2005，8(1):27 －32.

[15]Zhi D，Zhang S，Lin X.Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury[J].Surg Neurol，2003，59(5):381 －385.

[16]Clifton CL，Valadka AB，Aisuku IP，et al.Future of rewarming in therapeutic hypothermia for traumatic brain injury:a personalized plan[J].Therapeutic Hypothermia and Temperature Management，2011，1(1):1 －7.

[17]Jiang JY，Xu W，Li WP，et al.Effect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26(6):771 －776.

[18]Choi HA，Badjatia N，Mayer SA.Hypothermia for acute brain injury—mechanisms and practical aspects[J].Nat Rev Neurol，2012，8(4):214 －222.

[19]张赛.亚低温对急性神经损伤保护作用的争议和展望[J].中华神经外科杂志，2013，29(2):112 －115.