急性心脏衰竭治疗研究进展

侯明晓，柳云恩，张玉彪，施 琳

辽宁省重症创伤和器官保护重点实验室，全军重症战创伤中心实验室，沈阳军区总医院，辽宁沈阳 110016

近年来，随着各种类型抗心血管损伤新药在临床上的广泛应用，国际上将部分治疗手段列入心脏衰竭治疗标准指南[1]。Serelaxin是一种重组的人多肽激素松弛肽2，治疗急性心脏衰竭患者有前景的候选药物之一。研究发现，松弛肽可减轻心脏衰竭患者呼吸困难和充血，提高患者短期生存时间等，对心脏衰竭患者的治疗具有积极作用。心肾联合研究中心开展的治疗急性失代偿心脏衰竭新型方法，因超滤易导致患者肾功能明显恶化。多中心自动除颤器植入试验证明，可以将起搏植入式心律转复除颤器导致的心动过速和休克概率降低三分之一。研究发现，这些治疗方式较常用的方法虽易导致心率加快，但亦显示两个明显优势:显著降低第一次不适当治疗的累积概率;明显降低随访期间患者的病死率。双侧心室或右心室起搏对左心室功能障碍和房室传导阻滞心脏衰竭患者具有良好的功效。本文针对最近关于心脏衰竭治疗的研究进展，提炼出了治疗心脏衰竭的最新技术及理念，旨在为临床医生治疗急性心脏衰竭患者提供理论参考和新的视角。

1 松弛肽治疗急性心脏衰竭(RELAX-AHF)

松弛肽于1926年被鉴定，其浓度在孕妇怀孕前3个月升高，导致心功能及肾功能发生显著变化[2-4]，可使怀孕期间心脏排出量、肾脏血流量和肌酐清除率分别增加20%、50%～85%和40%～65%。Teerlink等[5]随机选取234例心脏衰竭患者[患者入选标准:急性心脏衰竭静息状态存在呼吸困难或轻度乏力;X线显示肺充血;B型利钠肽水平≥350 ng/L或N端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平≥1 400 ng/L;收缩压≥125 mmHg;肾小球滤过率为30～75 mL/(min·1.73 m2)]，对入院后16 h患者进行随机化分组。每日静脉给予Serelaxin 30μg/kg体重，动态记录24 h，连续观察5 d。与安慰剂组相比，Serelaxin可明显改善患者呼吸困难，降低肺淤血，减少利尿剂使用，缩短住院时间及延长生存期。

另一项研究将1 161例患者随机分为2组，其中一组581例患者给予Serelaxin，另一组580例患者给予安慰剂。每组患者平均年龄72岁，肾小球滤过率约为53.5 mL/(min·1.73 m2);患者N 端B 型利钠肽前体(NT-proBNP)水平约为5 000 mg/mL。登记入院前1个月，约60%患者被诊断为NYHAⅢ或Ⅳ级[6]，从入院到随机化分组的时间＜8 h。试验设计重要的终末点之一是通过视觉类比量表评估呼吸困难缓解情况。Serelaxin在呼吸困难缓解曲线开始至第5天，标准曲线下面积约增加19.4%(Serelaxin标准曲线下面积:2 756±2 588;安慰剂:2 308±3 082，P=0.0 075)。采用文献[7]的 Likert scale方法，上述数据变化相对较小，而给予处理因素12～24 h后，变化趋势与视觉类比量表结果相似。给予Serelaxin 180 d后，患者死于心血管疾病的概率明显降低。此外，Serelaxin可以减少1～5 d静脉使用利尿剂的累计剂量，同时可以减少其他血管活性药物的使用。与安慰剂组相比，Serelaxin将患者在重症监护室观察的时间平均缩短0.33 d，总住院时间减少 0.9 d[8]。McMurray 认为虽然 Serelaxin能改善患者呼吸困难、充血等症状，仍质疑内科医师和患者是否理解视觉类比量表曲线改变448 mm/h的真正意义，以及仅仅通过一个试验是否有足够理由支持该药物的市场推广。此外，松弛肽治疗急性心脏衰竭导致患者病死率降低是否是客观真实结果。最近一项RELAX-AHF和Pre-RELAXAHF联合研究结果表明，1 395例患者180 d后的死亡率明显减少[9]。上述试验均发现松弛肽仅导致轻度肾功能障碍和心脏标志物改变，对于治疗心脏衰竭重要终末点之一的呼吸困难来说，Serelaxin对急性心脏衰竭的治疗是有效的。

2 超滤抢救急性心脏衰竭(CARRESS-HF)

Bart等[10]报道，减轻充血是急性失代偿期心脏衰竭患者最重要的治疗目标之一。随着袢利尿剂剂量的增加，约25%～33%心脏衰竭患者发生急性心肾综合征。前期报道，超过率对失代偿心脏衰竭的治疗有益。因此，CARRESS-HF的目的是比较呋塞米标准疗法与静脉超滤法在治疗急性失代偿心脏衰竭，肾功能恶化和持续肺充血方面的优劣。Bart等选取188例患者，以男性为主，60%以上有糖尿病史。对患者进行随机分组，分别给予药物或超滤治疗(每组94例)，2组患者的射血分数分别为35%和30%。试验的主要终末点是观察从随机分组至96 h内血清肌酐和体重改变。结果发现，超滤治疗48、72和96 h后血清肌酐水平逐步增加，差异有统计学意义(P≤0.05)，而药物治疗组未见任何治疗效果。随访7 d时，超滤组患者血清肌酐水平开始下降，与药物治疗组相比，超滤组肾功能明显恶化。在随访60 d后，2组患者在病死率或因心脏衰竭再入院等方面没有明显差别[11]。而超滤治疗组患者发生联合终点死亡或严重不良事件远比药物治疗组常见。因此，超滤治疗导致患者不良事件发生率升高，其替代药物治疗失代偿心脏衰竭、肾功能障碍和持续性充血没有任何优势。采用超过滤方法治疗急性心脏衰竭目前仍面临许多临床问题，需要寻找更好的治疗方式。目前，虽然没有确切证据表明超滤可以取代利尿剂，用于治疗利尿剂反应性急性失代偿心脏衰竭，但超滤可能对利尿剂抵抗患者有良好的疗效，在治疗过程中要密切关注与其相关的肾功能障碍和其他不良事件的发生。

3 自动植入式除颤治疗急性心脏衰竭(MADITRIT)

休克是携带植入型心律转复除颤器(ICD)心脏衰竭患者的严重并发症之一，即使有精细复杂的检测装置，仍有8%～40%患者采用植入型心律转复除颤器治疗，这是不合适的，应该对ICD装置进行重新设计以减少不恰当的治疗。MADIT-RIT选取1 500例患者，入组标准为有ICD植入一级预防指征、没有室颤或心室心动过速病史，人群以男性为主，左心室平均射血分数为26%。将这些患者随机分成3组，常规手段A组:心动过速＞170次/min，这样节律易于自动停止;高速率治疗手段B组:仅监测心率170～199次，和心率≥200次/min导致心动过速和休克;延迟治疗手段C组:设计3个心脏节律区域:(1)心律170～199次/min，延迟60 s，发展为心动过速或休克。(2)心律≥200次/min，延迟12 s。(3)心律≥250 次/min，延迟2.5 s，平均随访时间为1.4年。MADIT-RIT试验主要终末点是第一次出现异常心动过速或休克的时间，次要终末点包括各种原因导致的死亡和昏厥发作。MADIT-RIT显示高速率和时间延迟治疗导致的不恰当治疗累计概率比常规治疗减轻。Moss等[12]认为改良高速率(≥200次/min)和延迟治疗(≥170次/min，60 s)ICD程序与75%第一次不恰当治疗和50%因各种原因导致死亡下降密切相关。MADIT-RIT研究结果有可能进入心脏衰竭治疗标准指南，但临床医生在对患者进行这种方法治疗时要慎重。

4 双室起搏治疗急性心脏衰竭(BLOCK-HF)

双室或右心起搏对左室功能障碍和房室阻滞(BLOCK-HF)患者的治疗是一个前瞻、多中心、随机、双盲对照实验。患者选择左室功能障碍(左室射血分数≤50%)和无症状或轻度房室阻滞或轻度房室阻滞伴症状，NYHA I～III级[6]，未经过心脏再同步化治疗。对所有患者进行随机化分组，双室起搏组349例，右室起搏组342例。随访3年后，发现双室起搏比右室起搏治疗使各种原因导致的病死率及心脏衰竭相关的紧急处理缩减26%或左室收缩末期容量指数增加＞15%[13]。当前心脏衰竭诊治标准指南尚未对急性，心脏衰竭患者推荐采用心脏再同步化治疗，建议在新修订的诊治指南中充分考虑BLOCK-HF治疗对急性心脏衰竭患者的重要意义。

5 急性心脏衰竭治疗应注意事项

急性心脏衰竭时容易出现心脏恶液质改变和肌肉萎缩。心脏恶液质是指在12个月内或更短时间内至少患者体重5%发生非水肿性重量减轻[14]。近年来，心肌恶液质成为心脏衰竭研究的热点[15]，约15%临床稳定型心脏衰竭患者存在心肌恶液质改变[16]。无论患者体重是否降低，约20%稳定型心脏衰竭患者存在肌肉萎缩现象[17]。肌肉萎缩诊断标准参考衰老相关性肌肉减少症。对患者年龄、性别、美国纽约心脏病学会分级，血红蛋白含量、左室射血分数，6 min步行试验和并发症数量进行校正后，发现肌肉萎缩是患者运动能力缺乏的一个独立预后因素。慢性疾病伴随的恶液质和肌肉萎缩发展过程中涉及到泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白质降解[18]，这些蛋白质降解是否与衰老相关的肌肉萎缩有关尚需证实[19]。通过运动训练可以降解泛素-蛋白酶活性，似乎能带来有利效果[20，21]。然而，对于心脏衰竭患者而言，肌肉仍处于萎缩状态，需要进一步研究[22]。通过对627例心脏衰竭患者进行筛查，仅有3%(19例)患者符合上述恶液质诊断标准，将这些患者与19例非恶液质患者进行1：1匹配。随访12个月后，研究者采用双能X线吸收骨密度扫描(DEXA)对患者身体结构进行了3次评估。随访期间，患者体重指数未发生改变，而对于恶液质患者，腹部脂肪从27.5%增加到29.7%，总脂肪从25.9%增加至27.8%，肌肉重量从71.4%下降到69.7%，对照组未发现上述改变。实验结果提示，心脏恶液质重量并不是呈线性减少，起初脂肪和肌肉成分均消耗，而随访发现肌肉成分明显受累。慢性心脏衰竭患者食欲下降和暴饮暴食常导致生存期缩短，食欲降低或暴饮暴食患者死亡风险增加2.7倍。结果提示，饮食失调伴食欲下降或暴饮暴食是慢性心脏衰竭患者最有力的预后指标。

6 结语

总之，本文在针对国内外心脏衰竭的大量病例的治疗过程和结果分析的基础上，提出了很多新的治疗急性心脏衰竭技术手段和理念。然而，目前大部分的研究成果尚处于临床摸索阶段，缺乏心脏衰竭患者远期的随访及动态观察。随着对急性心脏衰竭研究的不断深入，未来会有更多新的治疗方法出现，经过临床医生的临床实践，对心脏衰竭患者有良好治疗效果的新方法会逐渐补充到心脏衰竭治疗标准指南中。这将为广大科研工作者和医护人员提供治疗急性心脏衰竭的新视野和新方法。

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