肾素－血管紧张素系统在糖尿病肾病研究探析

杨红斌

（洱源县人民医院 云南 大理 671000）

糖尿病肾病（DN）是临床比较常见的一种糖尿病并发症，且近些年发病率呈现上升趋势。临床主要以短时间内出现大量蛋白尿为主要特征，是治疗比较棘手的一种高危病症，一旦蛋白尿持续性出现，往往会导致病症的不可逆，是糖尿病患者致死的重要原因之一。探寻DN 发病的机制，以深入研究并加强对DA 的预防和控制具有重要的临床意义。当前临床研究发现，DN 的发病与RAS（肾素－血管紧张素系统）有着重要的相关性。本文即旨在进一步探究DN 的发病与RAS的关系，以为临床防控DN 提供理论参照。现具体报告如下。

1 关于肾素－血管紧张素系统

RAS是一种分布于人体的神经组织以及肾脏和心脏等重要脏器的一种激素系统，在人体内分泌中发挥作用，主要由ANG（血管紧张素）1型和2型以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受体、AGT 和ACE（血管紧张素原及转换酶）以及renin（肾素）等组成［1］。其中，肾素可将血管紧张素原水解后释放出ANGⅠ，并经转换酶的作用，进而合成ANGⅡ，后经血管紧张素酶的作用，转化为ANGⅢ；ANGⅡ在AT1以及AT2受体的作用下，活性相对更高。当前研究证实，RAS在肾脏组织中具有局部的分布，在发生糖尿病的情况下，肾脏内的RAS相对更容易被激活，在高糖的作用下，RAS中最活跃的成分ANGⅡ出现大量合成，直接对肾脏造成较大的损害，并最终导致DN 的发病。

2 肾素－血管紧张素系统与糖尿病肾病

2.1 ANG 与DN：患有糖尿病后，体内糖量明显增高，AGT 的表达会出现不同程度的升高，进而导致ANGⅠ的合成逐步增加，并进一步导致ANGⅡ合成量的升高。另外，高糖状态下，还会促使ACE 的活性升高，同样会导致大量ANGⅡ的生成。ANGⅡ活性比较高，对基因nephrin的表达活性具有明显作用，ANGⅡ升高后，会导致基因nephrin表达能力的逐步降低，而基因nephrin对肾小球内蛋白的排除具有重要的控制作用，一旦表达能力降低，会导致蛋白尿的大量排除，对肾脏造成严重的肾损伤、另外，ANGⅡ还可对基底滤过屏障中的电荷量产生抑制作用，导致内皮细胞的穿透能力增强，易增加蛋白尿的排出量，对肾脏功能造成损害。ANGⅡ会对肾脏中的细胞因子产生诱导作用，在与受体AT1R 相结合后，会导致肾脏中PDGF的增加，进而导致蛋白激酶的通路被激活；还可对肾脏中的TGF－β发生作用，增加TGF－β的表达力，并进一步对肾脏产生影响。外，ANGⅡ还会对纤维蛋白的降解产生阻滞作用，最终致使PKC（蛋白激酶）的活性不断增加，PKC对毛细血管的穿透性具有重要的影响，并进而对肾小球滤过能力产生相应的作用，PKC 活性增加后，会导致肾小球滤过力降低，易加快DN 的发病进程。

2.2 AGT 与DN：AGT 是由内含子（4 个）和外显子（5 个）组成的13kb基因，其具有2个多态位点，其中，M235T 在当前的相关研究相对比较多，一般认为，M235T 的异常变化与AGT 水平的变化有关，M235T 异常时，AGT－TT 基因会出现升高，而AGT－TT 的升高又与肾小球肾炎的病变具有较明显的相关性。Marre以及Chang等研究发现，M235T 基因频率在DN 患者体内的显示情况与正常者存在差异性，故进而推测AGT 与DN 的发病有 一定相关性；研究 发现，M235T 出现异常时，DN 患者的血压会出现偏高现象，易造成DN 病情的加重。另有相关研究则认为，M235T 出现异常会影响到AGT 的血浆水平，并导致ANGⅡ的活性增加，对肾脏功能产生影响，导致DN 的发病［2］。 笔者通过研究，对M235T 异常导致AGT 的血浆水平升高并进而通过影响ANGⅡ的活性，导致DN 致病更为认可。

2.3 ACE与DN：ACE是一种细胞膜上广泛存在的二肽水解酶，在血管平滑肌以及内皮细胞膜上具有较多的分布，对ANGⅠ和ANGⅡ的转化直接发生作用，并能间接对多种细胞因子产生不同程度的作用，进而促使ANGⅡ对细胞产生诱导作用，最终促使DN 发病进程的加快。1型糖尿病患者合并肾病的程度与ACE的D位点具有重要相关性，且是2型糖尿病患者出现大量蛋白尿的高危因素。多数研究认为ACE 的D 位点与DN 的发病具有相关性。ACE主要对糖尿病患者的肾脏血流产生明显影响，并导致AT2R 的产生，AT2R 对肾小球内压的升高具有一定作用，并导致系膜大分子物质增多，小球细胞增大，最终易促成肾小球硬化的产生［3］。

2.4 AT1R 与DN：血管紧张素2型 受体AT1R 基因 中A1166C 是临床重点研究的对象，其变异为C 后，产生的其中一种CC 型纯合子，通常被认为与1型糖尿病肾病的发病具有重要相关性，2型糖尿病患如带有对DN 易感的C等位基因，则发生DN 的几率明显升高。AT1R 被激活后，会增加血管的租赁，造成肾脏血供量的减少，对肾脏的正常功能产生影响，增加合并DN 的几率。

2.5 AT2R 与DN：AT2R 在新生儿哦肾脏以及胚胎中广泛分布，成年人的肾脏中则很少，在肾部的系膜细胞、肾包膜等部位有较少的AT2R表达。AT2R 表达与ANGⅡ的活性有一定相关性，一旦AT2R 表达增强，则容易促使ANGⅡ的活性逐步增高，并进而对肾功能发生作用。

3 肾素－血管紧张素系统的抑制药剂

基于糖尿病肾病的致病与RAS具有一定的相关性，当前临床在治疗糖尿病肾病中，部分通过对RAS的抑制起到对病情的改善以及控制作用。临床应用效果显示，双重阻断药物较之单一方式应用阻断药物，在通过抑制RAS治疗糖尿病肾病中具有更为明显的作用。单一阻断方式主要通过对血管紧张素Ⅱ起到阻滞，防止其生成而最终防止出现的动脉粥样硬化，对血管内皮细胞起到保护，进而起到保护肾脏的作用。双重阻断方式可对ACE起到控制作用，由于ACE 对ANGⅠ和ANGⅡ的合成具有直接的作用，因此，可防止活性明显并对肾脏产生较大影响的ANGⅡ的合成，并对AT1R 受体起到阻断，对防止发生DN 具有明显作用，并对肾脏起到更加显著的保护作用［4］。ACEI药物在治疗糖尿病肾病中临床应用效果理想，可对蛋白尿的发生起到有效控制，且用药后不良反应比较少。卡普托利药性作用比较快，单一阻断方式临床即常用卡普托利进行治疗，但药性散失也比较快，双重阻断方式在此基础上，一般加用氯沙坦治疗，对改善病情整体效果更明显。笔者在治疗糖尿病肾病中，尝试使用卡普托利联合氯沙坦的治疗方式，临床显示效果明显，且比较安全可靠，是一种值得推广应用的治疗糖尿病肾病的有效方式。

4 小结

综上可知，肾素－血管紧张素系统与糖尿病肾病的发病具有一定的相关性，RAS组成中的ANG、AGT 以及ACE 均与DN 的发病有关，其中，ANGⅡ活性的增强对肾脏的功能的异常具有比较明显的影响；同时，受体AT1R 与AT2R 与DN 的发病也具有相关性；临床通过控制RAS可对改善糖尿病肾病发生作用，ACEI药物作为RAS抑制剂，在临床应用效果显著，减轻病情的同时，对肾脏起到保护，用药后不良反应少，是值得临床推广应用的药物。

［1］ 刘建萍.肾素血管紧张素系统与糖尿病肾病相关性研究进展［J］.江西医药，2008，43（8）：851－853

［2］ 文磊，李博一，罗平.糖尿病肾病与肾素－血管紧张素系统基因多态性的关系［J］.实用糖尿病杂志，2007，3（6）：59－60

［3］ 高俊杰，尹智炜，边东等.肾脏局部RAS与糖尿病肾病关系的研究进展［J］.河北医药，2009，31（3）：336－338

［4］ 陈林.肾素－ 血管紧张素系统抑制药在糖尿病肾病中的应用分析［J］.中国中医药咨讯，2010，02（16）：95