新辅助放化疗联合ISR在低位直肠癌治疗中的作用＊

陈纲

（北京军区总医院全军普通外科中心 北京 100700）

在中国，中低位直肠癌占所有直肠癌病人的70%，就诊时多数处于进展期，且发病年龄较西方提前10～20岁，因此在确保根治的前提下保留理想的肛门功能是治疗的主要目标。近几十年来，对于距肛缘小于5cm的低位直肠癌的治疗取得了较大进展。借助新辅助放化疗提高局部进展期低位直肠癌的局部控制率和保肛率是直肠癌辅助治疗的新趋势［1］。以经内外括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）为代表的保肛手术逐渐取代腹会阴联合切除术（Abdominoperineal resection，APR）成为低位直肠癌的重要术式［2－3］。本文从肿瘤学效果及术后排便控制功能两个方面阐述新辅助放化疗联合ISR在低位进展期直肠癌治疗中的作用。

1 基础理论的进展

先前认为，为了保证远端切缘的安全，必须切除距肿瘤远端至少5cm，APR是低位直肠癌手术的唯一选择，而永久性造瘘严重影响了病人的生活质量。大量的研究证实肿瘤的肠壁内远处扩散很少超过肿瘤边缘1cm［4］，因此大于1～2cm的肿瘤远端切缘目前已被大多数学者接受［5、6］。目前关注的焦点已经从肿瘤的远端切缘转到肿瘤的环周切缘（circumferential resection margin，CRM），CRM 的阳性（肿瘤距CRM＜1mm被认为存在CRM癌浸润，也称CRM 阳性）是导致肿瘤局部复发的主要原因［7、8］。研究发现，直肠癌侧方淋巴转移是沿直肠侧韧带而不是沿肛提肌上缘发生，因此不必切除肛提肌和肛门括约肌即可彻底清除侧方淋巴转移［9］。上述基础理论的进步为低位直肠癌的保肛手术提供了依据。通过减少肿瘤远端切缘的距离、吻合技术和器械的进步以及全直肠系膜切除技术的广泛应用使保肛手术在治疗低位直肠癌中比例逐步增加。对于未侵犯肛门外括约肌或盆底肌的低位直肠癌，ISR后行结肠肛管吻合是比较理想的手术方式［10、11］。

2 肿瘤学效果

在1994年，ISR最先由Schiessel报道［12］，后逐步在临床应用，目前已成为低位直肠癌的主要的手术方式之一。ISR的主要适应证包括：①肿瘤下缘距肛缘小于5cm；②肿瘤分化较好，病变局限于直肠壁或肛门内括约肌；③术前肛门括约肌功能和排便控制功能较好；④肿瘤无远处转移。

根据肿瘤与肛缘的距离，ISR分为内括约肌全切除术（total ISR）、内括约肌部分切除术（subtotal ISR）和保留部分齿状线的内括约肌部分切除术（partial ISR）。当肿瘤侵犯齿状线，经肛门括约肌间沟，行total ISR；当肿瘤下缘距齿状线大于2cm，远端切缘位于齿状线和括约肌间沟之间，行subtotal ISR；当肿瘤距肛缘较远，远端切缘位于齿状线或以上也能得到足够的距离则行partial ISR。

ISR手术用于治疗低位直肠癌一个关键的目标是获得足够的阴性切缘，从而保证根治的效果。Martin［13］总结了14个研究包括1289例行ISR低位直肠癌病人，其R0切除率为97.0%，平均随访56个月（1～227个月），局部复发率平均6.7%（0～23%）。平均5年总生存率和无瘤生存率分别为86.3%和78.6%。Yamada等［11］报道了107例距齿状线3.5cm低位直肠癌行ISR（partial ISR 69例；subtotal ISR 16例；total ISR 19例）手术，肿瘤未侵犯肛门外括约肌或提肛肌，所有病例未行新辅助放化疗，其远端切缘距离T2／T3期肿瘤为2cm，T1期为1cm，其术后5年累计局部复发率仅为2.5%。直肠癌行单纯低位前切除术（a low anterior resection，LAR），其术后局部复发率为2.6%～32%［13］，因此，ISR与传统的LAR相比可取的相似的肿瘤学效果。

多个研究比较ISR与APR局部复发率的差异，结果发现两者分别为1%～13%和15%～33%，ISR术后局部复发率明显低于 APR［14－16］，分析其主要原因是APR更容易引起术中肿瘤的穿孔和环周切缘的阳性［17］。长期的肿瘤学随访发现，ISR与APR之间5年生存率无明显差异［18］。

目前大部分的报道ISR手术主要应用于T1～T2期、肿瘤距肛缘＜5cm的低位直肠癌，其局部复发率为4%～17%。由于肿瘤周围系膜内脂肪组织在远端直肠变薄，同时末端盆腔变窄，对于T3～T4期直肠癌，ISR很难达到根治性的阴性切缘，因此需要其他的综合治疗。新辅助放化疗可以缩小肿瘤体积、减轻肿瘤的侵犯深度、降低肿瘤分期，从而有利于保肛手术能够达到根治的目的。近期许多的研究证实新辅助放化疗能够降低直肠癌术后局部复发率，同时也能提高保肛手术的成功率［19、20］。对于低位进展期直肠癌，联合新辅助放化疗和保肛手术能够达到较好的肿瘤局部控制率［21］。Weiser［22］等报道一组148例T3和T4期直肠癌，新辅助放化疗后行全直肠系膜切除，其中41例行LAR，44例行ISR，63例行 APR，其术后局部复发率分别为2.4%、0%、9.5%。

通过综合治疗方法，ISR治疗T3～T4期低位直肠癌是可行的，能够取得理想的肿瘤学效果。当然，需要通过临床、内镜和影像学等对肿瘤进行正确的分期。虽然EUS、CT和 MRI等能够对放疗后的直肠癌进行相对正确的评价，由于放疗后直肠壁纤维化增厚，20%T1～T2N0的肿瘤错误分期为T3N0［23］，但也有相当部分因为对淋巴结是否转移的诊断正确率差而被降低分期［24］，因此要避免对放化疗后的肿瘤错误分期，只有局限于肛门内括约肌内的肿瘤才可以行ISR。

3 排便控制功能效果

保肛手术的另一个主要目标是能够达到较好的大便控制功能。由于ISR切除了部分或全部肛门内括约肌，有些学者担心手术后肛门功能的改变。尽管不同的研究得出的结论并不一致，但是多数患者对于ISR术后排便控制功能满意［25、26］。Denost［27］研究了一组行ISR的大样本病例，结果显示一半患者的排便功能良好，39%的患者出现轻度的大便失禁，只有11%的患者出现严重的失禁。Martin［28］系统分析了ISR术后排便功能情况，结果发现术后平均排便次数为2.7次，患者生活质量基本满意。Ito［29］等研究了96例 行ISR 患者，其中 partial ISR27例、subtotal ISR43例、total ISR26例，同时行暂时性转流手术，他们观察了造瘘关闭后3、6、12、24月后的排便功能，结果发现术后24月后的 Wexner和Kirwan分级较术后3月明显改善，说明ISR对术后早期的排便功能影响较大，随着时间的推移，其功能会逐步恢复。

在影响ISR术后排便功能的因素中，主要包括吻合口距肛缘的距离［27］、是否行结肠储袋［30］以及新辅助放化疗［31］等。附加结肠储袋在术后1年内可以改善排便功能，但在2年以后这种影响基本消失［28］。至于ISR类型，虽然切除部分或全部内括约肌对肛门静息压的影响不同［12、32］，但其对排便控制功能的影响无明显差异［25］。ISR联合术前放疗或放化疗对排便控制功能的报道较少，部分研究显示新辅助放化疗会影响术后排便功能。Ito［29］观察了40例接受新辅助放化疗病人的肛门功能，发现新辅助放化疗是与肛门功能差的唯一独立的相关因素。在放化疗损害排便功能的因素中，Nishizawa［31］比较了单独ISR与ISR联合新辅助放化疗直肠癌切除组织标本中的神经变性情况，结果发现新辅助放化疗组直肠肿瘤周围的神经变性显著高于单独ISR组，同时神经变性的程度与术后肛门功能呈显著相关，提示直肠周围组织中神经变性是新辅助放化疗影响ISR术后肛门功能的一个重要因素。为了鉴别放疗和化疗在神经变性中的作用，Nishizawa［33］等又检测了直肠癌新辅助放化疗组、术前化疗组和单纯手术组的手术标本中周围神经变性情况，结果显示新辅助放化疗组的神经变性明显大于术前化疗组和单独手术组，而术前化疗组与单纯手术组之间无明显差异，说明放疗是引起神经变性的主要原因。同时，Da Silva［34］还观察到术前放化疗标本中胶原蛋白代替了正常的组织结构，引起肛门括约肌组织纤维化，从而影响肛门功能。这些形态学上的改变导致了术后生理改变，肛门静息压和收缩压在新辅助放化疗完成后很快出现，而在术后评价中主要表现为最大收缩压的降低［35］。但与术后放化疗相比，新辅助放化疗的毒性相对较小，对肛门括约肌的保护更好［22、36］。虽然新辅助放化疗对部分ISR病人术后肛门功能有一定的影响，但仍然是中低位进展期直肠癌的综合治疗的重要组成部分。可采用多野照射、小分隔、适形放疗等技术减小放疗对肛门功能的影响，同时要对病人作认真评估和充分的交流，包括对放化疗的反应、治疗前的肛门功能情况等，从而提高综合治疗的效果同时将副反应降到最低。另外通过术后生物反馈治疗可以改善部分病人的排便功能［37］。

总之，通过综合治疗，多数的低位进展期直肠癌能够行保肛手术。对于肿瘤距肛缘5cm以内的病例，ISR能够取得根治性切缘，局部复发率低于APR。新辅助放化疗毒副反应的发生率较低，能够明显降低肿瘤分期、提高根治性切除率。新辅助放化疗和ISR均对术后肛门功能有一定的影响，经过一段时间的恢复，大部分病例能够达到满意的排便控制功能。联合新辅助放化疗和ISR对于T3和部分T4低位直肠癌是安全有效的，认真选择病例、采用合理的手术方式、改良放射技术及良好的术后康复训练能够取得更好的效果。

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