儿童肺纤维化中医复方治疗集萃※

2013-08-15周远航徐荣谦

中国中医药现代远程教育 2013年19期

关键词：羟脯氨酸外邪化纤

王亮周远航徐荣谦

（1北京中医药大学中医教改班，北京100029；2北京中医药大学东直门医院，北京100700）

儿童肺纤维化中医复方治疗集萃※

王亮周远航徐荣谦*

（1北京中医药大学中医教改班，北京100029；2北京中医药大学东直门医院，北京100700）

儿童；肺纤维化；中药复方；综述

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种由多种原因引起的慢性过程肺部疾病，患者平均生存期为3年左右。由原发性疾病或一些呼吸道并发症以及系统性疾病所诱发的肺纤维化，其病理过程表现特征主要为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，肺间质细胞外基质蛋白的过度沉积，最终导致气道损伤和呼吸衰竭［1-3］。据统计，全球有约五千万人口患有肺纤维化疾病。数据还显示，在过去的十年里，肺纤维化发病率呈增长趋势［4-5］。本病较多见于成人，亦可在婴幼儿及儿童中发生，最小可见于4个月婴儿，起病多隐匿，发病＜6个月者，病程多为急性，6个月～2岁者可为急性或慢性，＞2岁者多为慢性，在儿童发病率较低，但近年来亦有上升趋势［6］。

1 病名求本

本病临床多表现为活动后干咳、气促、发绀、进行性呼吸困难，以致静息状态下出现呼吸困难等，其中以干咳，进行性呼吸困难为主要的临床症状。中医文献中有关上述症状的描述散见于“肺痿”“喘证”“肺痹”“咳嗽”“肺胀”等疾病，但对其病名归属，目前尚未有统一的认识。晁恩祥等［7］提出肺纤维化属中医“肺痿”范畴。吕晓东等［8］根据《金匮要略》：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”及王海藏曰：“故今病肺痿者，多干咳。”的论述，认为肺纤维化与肺痿存在症候群上的相似。宋建平等［9］根据《素问·玉机真脏论》：“病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”及《素问·痹论》“皮痹之为病……气奔喘满”的论述，结合现代研究，认为肺间质纤维化属“肺痹”范围。赵兰才等［10］认为本病多有外邪袭肺或体痹不已邪浊内舍于肺的发病过程，发时有“发咳上气”、“气奔喘满”的症状，当属中医“喘病”范畴，似乎特发性肺纤维化以“肺痹”命名、继发性肺纤维化以“肺痿”命名更为合适，并可参照“肺胀”“咳嗽”辨证施治。

2 病因病机探源

本病病情复杂，尚属于儿科临床少见的危重病症，但随其发病率的逐渐上升，不少医家对本病病因病机的认识展开过论述。如杨和春等［11］认为肺间质纤维化具有上盛下虚的病机特点：上盛，即指痰浊壅肺，或外邪干肺；下虚，是指肾之阴阳虚损。上盛下虚的病位主要在肺与肾，涉及到脾。李玉盛等［12］认为本病为致病因素侵入人体，留置肺内，损伤肺脏，继而累及于肾，造成肺肾俱虚，病初在气，久则及血，病机涉及气阴两虚，痰瘀互结等方面，但总属本虚标实，本虚为肺肾气阴两虚，标实为痰瘀蕴肺，而以本虚为主。焦扬等［13］认为瘀血、痰湿为痹阻于肺络的基本病理产物，瘀血与痰湿共同形成痹阻于肺间质的浊邪。浊邪闭阻于肺，肺络不通，肺失宣降，肺肾亏虚。

恩师徐荣谦教授在结合多年临床体会的基础上，认为本病基本病因病机为肺气虚损，复感外邪，导致邪气久羁，肺气壅塞。“虚”“郁”“痰”“瘀”贯穿于疾病的始终，本虚气郁，痰阻血瘀并存。其发病主要与先天不足、后天失养、感受外邪等因素有关。内因责之于先天不足、后天失养而致的正气不充、卫外不固，外因则为调护失宜，感受外邪。小儿“体禀少阳”，具有脏腑娇嫩，形气未充的生理特点，其五脏六腑、四肢百骸皆不足，尤以肺、脾、肾更为明显。肺者，其位最高，为五脏之华盖，主一身之气，外合皮毛。小儿肌肤薄嫩，多卫外不固，且小儿寒暖不知自调，一旦调护失宜，则易感受外邪。外邪无论从口鼻或是皮毛而入，必内归于肺，五脏之中，肺最先且最易感受外邪。外邪犯肺，肺为邪困，则上源不利，痰湿停肺，肺失宣降，清肃不行，闭郁不宣。进则郁而化热，热烁津液，炼液成痰，阻于气道，肃降无权，出现发热、咳嗽、气喘、痰鸣等肺气闭塞之咳喘证；同时小儿脾常不足而又乳食不知自节，一旦调护失宜，则易为乳食所伤，食火内热，进而导致脾虚于内，痰浊内生，上犯于肺而加重肺的病变。小儿体禀少阳，不但易感外邪，而且一旦感受外邪，易入里化热，痰热内结，壅滞肺络，阻于气道，肺气上逆，致咳逆频作，气逆喘息；久病肺络痹阻、痰瘀阻络，血行迟滞、络脉失养故有发绀等证。后期病久入络，气机不畅易致血瘀，本虚与邪实相互影响，互为因果，最终形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。本病病机复杂，病性虚实夹杂，气郁、血瘀、痰阻并存［14］。

中药复方治疗儿童肺纤维化有优势

目前，肺纤维化确切的发病机制仍不是很清楚，还缺乏有效的治疗手段，西医临床应用的药物主要是皮质激素类、免疫抑制剂和细胞毒性药物。其中糖皮质激素是传统治疗肺纤维化的主要药物，也是首选传统药物。临床常用的泼尼松可以抑制炎症和免疫反应，减少肺泡巨噬细胞并抑制其分泌白细胞介素-1、转化生长因子-8等细胞因子，从而延缓肺纤维化的进展。临床上39%～66%的病人接受糖皮质激素治疗，其中虽有10%～30%的PF患者对糖皮质激素治疗有一定的疗效，但没有完全或持续缓解者，况且长期服用糖皮质激素引发明显的副作用，往往会合并肺部的细菌或真菌感染，且特异性差［15-16］。而严重的继发感染又是肺纤维化致死的重要原因之一。找到新的有效的治疗肺纤维化的药物己成为一项医学热点课题。而与西医相比，中药复方在辨证论治基础上治疗肺纤维化有自己的特色，也取得了一些很好的临床疗效。因此近年来，中药复方对于肺纤维化疗效的研究持续开展，并取得了一些有助于指导临床研究的有效数据。

3.1 络通纤溶饮谢玉兰等［17］观察了络通纤溶饮（药物组成：黄芪10g，麦门冬12g，丹参10g，银杏9g，太子参15g，百合10g，地龙9g，虎杖10g）对特发性肺纤维化（IPF）大鼠肺组织中羟脯氨酸（HYP）含量的影响。结果发现：络通纤溶饮可以降低肺组织内HYP含量，且高剂量组肺组织内HYP含量低于泼尼松组（P＜0.05），提示络通纤溶饮治疗IPF的作用机制是抑制成纤维细胞的活跃状态，使胶原沉积速度减慢，并使胶原的降解加快，符合中医学祛瘀生新的功效。

3.2 理肺化纤方杨成林等［18］观察了理肺化纤方（药物组成：僵蚕6g，蝉蜕3g，姜黄9g，大黄9g，葶苈子9g，白芥子6g）对肺纤维化大鼠的防治作用和对肺功能及血清、组织羟脯氨酸含量的影响。结果发现：理肺化纤方能够改善肺纤维化大鼠的肺功能和降低血清及组织HYP含量，尤其在加用激素强的松治疗时能够明显减轻肺纤维化大鼠的肺纤维化程度。

3.3 犀角地黄汤胡静等［19］观察了凉血活血法（犀角地黄汤：山水牛角、生地黄、赤芍、牡丹皮）对肺纤维化小鼠羟脯氨酸和转化生长因子-β1（TGF-β1）含量的影响。结果发现：凉血活血法（犀角地黄汤）防治肺纤维化28d后，TGF-β1含量显著下降，这说明凉血活血法能明显减轻博莱霉素所致的小鼠肺纤维化程度，降低肺组织中HYP含量。其机制可能是通过抑制TGF-β1蛋白表达，减少胶原蛋白的产生，使肺纤维化病变减轻。

3.4 培土生金化瘀中药复方尹玲慧等［20］观察了培土生金化瘀中药（复方药物组成：黄芪30g，党参15g，白术15g，茯苓20g，甘草10g，当归15g，白芍15g，川芎15g，丹参15g等）对肺间质纤维化大鼠干预作用的实验研究。结果发现：培土生金化瘀中药复方能有效地改善肺纤维化的病理状态，降低肺组织内羟脯氨酸含量，抑制了TGF-β1mRNA、TGF-β1及MCP-1蛋白在肺内的高表达，从而减轻了肺纤维化大鼠的肺泡炎及肺纤维化程度，阻断了纤维化的病理进程。

3.5 化纤汤王少杰等［21］观察了化纤汤（药物组成：生黄芪45g，丹参30g，白芍15g，鸡血藤15g，淫羊藿15g，五味子15g）治疗博莱霉素致小鼠肺纤维化实验研究。结果发现：在3个药物干预组（化纤汤组、丹参组和地塞米松组）中无论是降低小鼠肺系数及羟脯氨酸含量上，还是从病理结果上，均反应出各药物干预组肺泡炎和纤维化程度明显低于模型组，其中以化纤汤预防组疗效最好。提示无论益气活血法（化纤汤组）、单纯活血化瘀法（丹参组）及激素治疗对肺纤维化小鼠均有较好的干预作用，其中地塞米松的早期应用并未减轻肺纤维化的进程，提示临床上超早期并长期应用糖皮质激素治疗肺纤维化，不能减轻其临床进展，反而增加其不良反应发生率。而中药益气活血法（化纤汤组）的早期应用似乎可以减轻肺纤维化小鼠的病变发展进程，且无明显不良反应。益气活血化瘀治疗的效果更是优于单纯活血化瘀治疗。

3.6 祛痰散瘀软坚中药复方陈珺等［22］观察了祛痰散瘀软坚中药（复方药物组成：苏木12g，皂角刺9g，鬼箭羽15g等）对肺纤维化大鼠肺组织病理形态学及HYP含量的影响。结果发现：表明此祛痰散瘀软坚中药复方能有效改善肺纤维化大鼠肺组织病理，显著降低肺组织中羟脯氨酸含量，有抗肺纤维化的作用，与西药强的松的作用相当。

4 结论

综上所述，近年来，中药复方治疗肺纤维化的实验研究日趋成熟，取得了一定的进展。治疗方法大多涉及凉血活血、祛痰散瘀软坚、宣肺通络、益气活血、培土生金化瘀等诸多方面，实验结果显示中药复方对本病的治疗均有较为明显的疗效，这为临床选择有效的治疗手段提供了重要的实验依据。目前就整体而言，中药复方治疗肺纤维化，尤其是治疗儿童肺纤维化的研究中还有很多问题尚需解决。首先，本病相关研究绝大部分的报道都是就成人肺纤维化而言，对于治疗儿童肺纤维化相关研究报道很少见。因此，中药复方在治疗儿童肺纤维化方面尚处于起步阶段。其次，实验的检测结果虽然比较集中在羟脯氨酸和转化生长因子-β1的测量上，但尚缺乏行业内公认的、高特异性的指标。再次，中药对于本病的临床研究较少，实验研究又都局限于动物，且主要集中在抗炎、免疫、细胞因子等方面。最后，本病中医病名归属、诊断及辨证分型标准等均不统一，临床证型分布及辨证规范缺乏大宗病例的研究。所以，随着近年来儿童肺纤维化发病趋势的上升，进一步关注和加强中药复方治疗儿童肺纤维化的相关实验及临床研究是十分必要的，这将有助于更深入地揭示中药复方治疗本病的机制，从而更好地指导临床医师选方用药，提高临床疗效。

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