中药对慢性脑缺血所致认知功能障碍的治疗价值探讨※

余 敏（综述） 詹 青* 徐晓芸（审校）

（1同济大学附属同济医院神经重症监护室，上海200065；2同济大学附属东方医院神经内科，上海200120）

中药对慢性脑缺血所致认知功能障碍的治疗价值探讨※

余 敏1（综述） 詹 青1*徐晓芸2（审校）

（1同济大学附属同济医院神经重症监护室，上海200065；2同济大学附属东方医院神经内科，上海200120）

慢性脑缺血；认知功能障碍；中草药；综述

慢性脑缺血是指因脑部慢性血供不足，而导致脑功能衰退，引起持久或进展性认知功能障碍［1］，是血管性痴呆（vascular dementia，VD）［2-4］、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）［5-7］和皮层下动脉硬化性脑病（Binswanger disease）［8-9］等多种引起认知功能障碍疾病的共同致病因素之一。慢性脑缺血是中老年人的常见、多发病，在中老年人群中至少有2／3的人患有慢性脑缺血，更重要的是，在“老年痴呆症”和“脑梗死”的发病前期都曾有长期慢性的脑缺血存在，因此，慢性脑缺血被称为“隐形杀手”，严重威胁中老年人的健康。在我国，随着人口的老龄化，慢性脑缺血的发病率呈快速上升的趋势，正处于慢老年痴呆爆发的“窗口期”，极大地增加了国家在医疗卫生方面的投入，加重了社会和家庭的负担。如何有效地预防和治疗慢性脑缺血引起的认知功能障碍成为当前医学研究领域的一个热点。研究发现自由基清除剂、抗氧化剂及血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂等可通过减轻氧化应激损伤的作用，改善慢性脑缺血导致的认知功能障碍［10-11］，部分中药如淫羊藿甙［13］、黄芩素［14］、左归丸［15］、银杏叶提取物［20］及当归［22］也有类似的功效。

1 氧化应激损伤是慢性脑缺血所致认知功能障碍的关键机制之一

慢性脑缺血导致认知功能障碍的病理机制主要有：细胞凋亡、免疫炎症反应损伤、氧化应激损伤、能量代谢障碍、中枢胆碱能和单胺能系统功能的损害等。其中，氧化应激损伤机制正不断受到研究者的重视，并被认为是慢性脑缺血导致认知功能障碍的最关键机制之一。

活性氧族物质（ROS）的升高已经被证明与慢性脑缺血的发生密切相关，慢性脑缺血的氧化应激反应是导致血管病变的关键因素，也被普遍认为是AD的关键发病因素之一，越来愈多的证据有力地支持血管损伤是AD发病的早期原因，并可模拟人类AD的其他病理改变。脑部的缺血、缺氧可以导致氧化应激反应，造成ROS升高和大量自由基生成，可损伤血管内皮的细胞结构，特别是氧化应激反应的累积，使ROS和自由基堆积，增加血管内皮的通透性，破坏血脑屏障，导致白细胞的粘附，同时改变内皮细胞的信号传导和氧化还原调节的转录因子，ROS和自由基的聚集也可引起神经元的氧化应激损伤，同时造成神经元的细胞结构损伤，引起神经元内线粒体的能量代谢障碍，引起神经细胞的死亡，即神经元

的丧失，进一步形成AD。研究者在大鼠慢性脑缺血模型中发现，慢性脑缺血时ROS明显升高，而且不仅NOx浓度、丙二酰二醛（MDA）含量也升高，连GSH、SOD和Cat等自由基清除酶的含量也明显升高，但是这种清除酶含量的升高尚不足以逆转ROS的升高，最终大鼠仍然表现为ROS的升高以及明显的认知功能障碍［6，7，15］。

慢性脑缺血在脑血管内皮可有过GRK2表达，人类AD病人和大鼠慢性脑缺血表达相似，早于淀粉样蛋白沉积，它还可表现在缺血心肌组织中。因此慢性缺血诱发氧化应激反应，形成主要的早期损伤刺激物破坏了脑组织和血管内环境的稳定和代谢［16］。Abeta寡聚体是可溶性的、具有高神经毒性，其可象配体一样特异性呈簇地结合在树突表面，可破坏海马神经元，其是触发AD的病因。淀粉样蛋白清除障碍产生血管淀粉样变性，随后引起低灌注，也影响脑脊液的吸收，导致淀粉样蛋白在血管和脑实质的沉积，低灌注、淀粉样蛋白清除障碍进一步加重淀粉样蛋白的沉积，形成恶性循环。慢性脑缺血还诱导线粒体功能障碍，进一步加重氧化损伤［17］。Aliev等［3］通过研究AD患者活检标本、过度表达人类β -淀粉样蛋白前体（AbetaPP）的酵母人工染色体（YAC）和C57B6／SJL Tg（+）的两种AD的转基因大鼠模型，应用正常和切除5kb人类和大鼠线粒体DNA片段缺失的探针进行原位杂交，用抗AbetaPP、8-羟基-2＇-鸟苷（8OHG）和细胞色素C氧化酶（COX）的抗体进行免疫组织化学染色，与老年对照组比较，AD患者活检标本和转基因大鼠模型的血管壁上可见有更多的淀粉样沉积、氧化应激反应标记物、线粒体DNA片段缺失和结构异常。在所有标本中，血管周细胞超微结构损伤与内皮病变高度相关，通过用药可直接纠正慢性缺血状态，改变神经退行改变性痴呆发展的自然过程。

2 抑制氧化应激损伤可改善慢性脑缺血所致认知功能障碍

既往研究者从不同的方面对于抑制氧化应激损伤是否可以改善慢性脑缺血所致认知功能障碍进行了探索。研究发现自由基清除剂褪黑激素在慢性脑缺血中的神经保护作用，其机制为直接清除氧自由基并降低组织脂质过氧化物丙二醛浓度，同时增加谷胱甘肽的含量并增强体内自由基清除系统的功能，使SOD等的活性升高。慢性脑缺血可导致海马脂质过氧化作用明显增强，谷胱甘肽减少，但维生素C无改变，在缺血后连用14天坎地沙坦AT（1）受体拮抗剂，不仅可降低脂质过氧化作用，谷胱甘肽明显恢复，维生素C升高，脑组织病理改变也有所改善。长期阻断血管紧张素Ⅱ1型受体可能是一种慢性脑缺血损伤脑保护的新颖治疗方法，对脑缺血引起的脑损伤具有保护作用，也可减轻脑血管的炎症，其机制可能部分与抑制氧化应激反应和保存脑抗氧化能力有关［4］。Yanpallewar等［18］研究发现尼莫地平可抑制慢性脑缺血引起的脂质过氧化作用及超氧化物歧化酶活性增高，减轻血管周围炎症及胶质细胞增生等病理改变，改善认知功能和学习功能。应用31P-MRS研究发现，维生素C作为主要的抗氧化剂可调节肌酸激酶的活性，对慢性脑缺血的治疗具有一定的价值［11］。3-n-丁基苯酞（3-n-NBP）对缺血性中风不同病理生理过程治疗有多种作用，经过3-n-NBP的异构体1-NBP治疗大鼠的空间学习和记忆能力测验明显好于对照组，脑组织病理改变，包括神经元损伤、白质疏松及神经胶质增生，也明显较对照组改善。另外，胆碱乙酰转移酶活性增高，皮质脂质过氧化物降低，海马SOD活性降低，而3-n-NBP的异构体d-NBP和dl-NBP无类似的效果。l-NBP对低灌注诱导的认知功能障碍改善的价值是由于减轻了神经病理的改变，抑制了氧化的损伤，并增加了乙酰胆碱的合成［10］。在血管性痴呆中，美满霉素可下调iNOS的表达、上调eNOS的表达，抑制凋亡和氧化应激反应来保护神经功能［9］。以上不同药物的研究说明，通过清除自由基，抑制氧化应激反应确实可以起到改善慢性脑缺血所致认知功能障碍的作用。

3 中草药及制剂对慢性脑缺血所致认知功能障碍的治疗价值

迄今为止，尽管针对慢性缺血性脑血管疾病的不同病理机制出现了许多治疗的药物，但近200个大规模临床试验结果显示，单一的药物治疗很难获得疗效，根据疾病的不同阶段采取多种药物的复合治疗成为当前新的趋势。

研究表明，淫羊藿甙是中药淫羊藿中黄酮类物质的主要成分，它可通过抗氧化作用，减少丙二醛的形成，维持超氧化物岐化酶的活性，同是降低海马慢性脑缺血引起的乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶、胆碱乙酰基转移酶的浓度，对慢性脑缺血引起的认知功能障碍具有保护作用［13］。黄芩素是从中药黄芩中分离出来的天然化合物，黄芩素通过减低线粒体活性氧属物质的产生，改善其跨膜电位、氧化磷酸化过程、线粒体的肿胀程度、Bcl-2／Bax比值及细胞色素C的释放，保护脑细胞内线粒体内环境的稳定及其功能，对慢性脑缺血引起的痴呆的治疗具有较大潜力［14］。Yanpallewar等［19］应用印度农家广泛种植的一种罗勒属草药OS对慢性脑缺血模型进行预防性治疗后发现，可降低MDA，抑制脂质过氧化作用及超氧化物歧化酶活性增高，同时大鼠认知功能障碍明显改善。银杏提取物（GBE）含有多种黄酮甙均能清除超氧阴离子、羟自由基、一氧化氮及脂质过氧化自由基等，并参与调节超氧化物歧化酶、过氧化物酶等氧化酶活性，能有效减轻鼠脑细胞损害［20］。朴钟源等［15］采用生化方法检测大鼠脑匀浆的AchE，运用RT-PCR测定海马的HSP70表达，应用透射电镜观察海马神经元超微结构的变化，结果发现左归丸能明显抑制大鼠慢性缺血脑组织中AchE活性，上调HSP70的表达，HSP70可减少氧化损伤，抑制神经细胞的凋亡［21］。周红伟［22］等对阿魏酸钠的抗氧化作用研究发

现，阿魏酸钠是常用中药当归中的主要成分，是天然的自由基清除剂和抗氧化剂，可减少MDA和PARP的生成，在慢性脑缺血氧化应激中起保护作用。

以上中草药可通过清除自由基，抑制氧化应激反应，抑制细胞凋亡从而达到改善慢性脑缺血所致认知功能障碍的作用。

虽然人类对认知功能障碍已进行了大量研究，取得了一些进展，但仍无法做出定性诊断，也缺乏有效的预防和治疗方法。随着对中草药及制剂治疗慢性脑缺血所致认知功能障碍的靶点和通路的深入研究，中草药及制剂有望通过多层性、多途径、多靶点综合作用于慢性脑缺血多个病理环节，从整体上有效保护慢性脑缺血致认知功能障碍，为慢性脑缺血的干预提供新的理念，开辟新的治疗途径。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2013.19.107

1672-2779（2013）-19-0155-03

苏 玲

2013-08-23）

上海市科委医学引导项目［No：114119a5800］

*通讯作者