鲍曼不动杆菌耐药机制研究及感染治疗控制方面的新进展

邝咏云

云南楚雄州人民医院，云南楚雄 675000

鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原菌。近年来的感染在增多，且其耐药性日益严重，已引起临床和微生物学者的严重关注。鲍曼不动杆菌主要引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等。鲍曼不动杆菌在医院的环境中分布很广且可长期存活，对危重患者和CCU及ICU中的患者威胁很大，也将此类感染称做ICU获得性感染。国内耐碳青霉稀类的鲍曼不动杆菌发展很快，在最近发现的“多重耐药”与“耐碳青霉烯类”的鲍曼不动杆菌（MDRAB）和（CRAB），在我国内地很多地方均已出现，所以要引起高度警惕，并要及时采取重要措施。

1 多重耐药鲍曼不动杆菌的流行现状

多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB），通常指的是对抗绿脓的头孢菌素、碳青霉烯类、β-内酰胺抗生素复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类五类抗菌药物中三类以上耐药的菌株，泛耐药菌株鲍曼不动杆菌（PDRAB）通常指对以上抗菌药物均耐药的菌株[2]。目前，我国临床分离的MDRAB和PDRAB有逐年上升趋势，根据2010年中国耐药监测网数据[3]显示，鲍曼不动杆菌位于临床分离阴性菌的第三位，5523株不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占89.6%）对亚胺培南和美罗培南耐药率为57.1%和58.3%，其中泛耐药鲍曼不动杆菌从2009年17.0%升到21.4%。

耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌（CRAB）所致感染在全球范围内均有发生，并可造成局部暴发流行。在2003—2006年4年间，2种CRAB克隆株在英国40多所医院广泛传播并造成感染；2004年西班牙报道，亚胺培南耐药率达41.2%；2006年驻伊拉克美军带回来的CRAB在美国各州蔓延，造成严重公共问题。在我国，北京、广州等地均发现CRAB克隆菌株的暴发流行。2004年北京协和发生泛耐菌株的暴发流行，涉及18个病房70多名患者，59.4%患者发生感染,主要引起肺部感染和菌血症,菌血症病死率达到40.2%[4]。分子流行病学研究发现,克隆播散是MDR菌株流行原因。据俞云松研究发现，我国有6个CRAB主要克隆株在6省市19家医院播散，不同城市间出现相同克隆株，其中74.2%集中在A、B、C三个克隆流行株上。

2 多重耐药鲍曼不动杆菌机制研究的新进展

鲍曼不动杆菌很容易产生耐药性，因为鲍曼不动杆菌具有强大的从外源获得耐药基因的能力，通过质粒、转座子、整合子等可移动基因元件，捕获表达与传播外来耐药基因，获得对多种抗菌药物的耐药。

王辉等[4]研究显示，MDR-AB有多种方式产生耐药：①细菌产生多种B-内酰胺酶，从而对不同类的B-内酰胺类抗菌药物耐药。胡巧娟等[5]认为鲍曼不动杆菌的碳青霉烯酶主要为D类OXA，此类酶包括OXA-23亚组、OXA-24亚组、OXA-51亚组、OXA-58亚组4组.在我国，OXA-23型碳青霉烯酶被认为是产生CRAB最主要的耐药机制，当亚胺培南的MIC在2～4 μg/mL时，OXA-23对介导不动杆菌对碳青霉烯类达到有临床意义的耐药（MIC>=16 μg/mL）起重要作用[6]。②细菌携带含有不同基因盒（水解氯霉素、氨基糖苷类、利福平的基因）的整合子，从而介导不动杆菌对氯霉素、氨基糖苷类、利福平抗菌药物耐药。③外膜通道蛋白（OMP）及外排泵机制：有研究发现，外膜通道蛋白CarO的变异与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药性密切相关，细菌主动外排泵系统加强了细菌耐药性。④细菌靶向基因或功能基因突变：鲍曼不动杆菌的gyrA和ParC基因的双突变导致拓扑酶II和拓扑酶V结构改变，导致对喹诺酮类耐药[7]。

3 临床对多重耐药鲍曼不动杆菌引起感染的治疗

3.1 治与不治的问题

鲍曼不动杆菌是环境及人体的定植菌，当临床标本培养检出鲍曼不动杆菌时，应当治与不治呢？临床争议很多，大多数感染科医生认为应当结合临床表现来确定治与不治。对于呼吸道标本培养出鲍曼不动杆菌，应从三方面考虑：①宿主评价：有极度免疫低下或气道开放。②临床表现：出现新的发热或新的气道分泌物；分泌物增加或颜色变黄；新出现肺部啰音增加或啰音增加。③辅助检查：X线上出现新浸润影；WBC计数增加；炎性标志物再度增加；新发生呼吸衰竭。以上三方面每方面有一项或多项符合，提示感染存在，应当考虑治疗。

3.2 如何治疗

对于非多重耐药的鲍曼不动杆菌，可以根据药敏结果选择有效药物，常用的有广谱头胞菌素、氨曲南、氨基糖苷类等，但MDR-AB或PDR-AB常表现对它们的高耐药性。90年代前,喹诺酮类对鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，但到了2010年环丙沙星对其耐药性已到68.3%。碳青霉烯类抗菌药是治疗MDR-AB的一线药物，但是细菌对其耐药率不断升高，鲍曼不动杆菌一旦对碳青霉烯类耐药，常常意味着对其他多类抗菌药的耐药或成为泛耐菌株，临床治疗很困难。这类细菌，临床可治疗药物有：多粘菌素或粘菌素、舒巴坦、多西环素或米诺环素和替加环素等。临床上，米诺环素对治疗米诺环素敏感的MDR-AB有较好的疗效，但是国内只有米诺环素口服制剂，故限制其应用。替加环素是甘氨酰环素类抗菌药，CARES研究结果显示，替加环素对鲍曼不动杆菌体外抗菌试验敏感性高达82.3%，但是临床研究中结果却并不如此乐观，有报道称它对MDR-AB感染的临床有效率不足30%，同时，在替加环素治疗中发生MDR-AB耐药问题以及发生对替加环素天然耐药菌引起的二重感染也有报道，所以有学者建议，当假单胞菌感染风险大时不要单用替加环素。

4 感染控制对减少多重耐药鲍曼不动杆菌产生的意义

治疗多重耐药菌鲍曼不动杆菌引起感染是件困难的事情，临床可供选择的抗菌药物越来越少。研究证实，病床上持续定植的鲍曼不动杆菌是医院感染持续流行的重要来源，医护人员未能及时、正确的洗手是造成多重耐药非发酵菌传播的重要原因[8]，因此发现并消除感染源极为重要，做到早期监测、早期控制、加强洗手是减少耐药菌的产生及传播的重要措施[9]。同时加强对抗菌药物使用的管理，推动区域耐药监测网的建立，对降低多重耐药非发酵菌的感染率也有积极作用。

[1] 俞云松.多重耐药鲍曼不动杆菌—21世纪革兰阴性菌的“MRSA”[J].中华临床感染学杂志，2009,2（2）：65-67.

[2] 汪复，朱德妹，胡付品，等，2007年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2008，8（5）：325-333.

[3] 朱德妹，汪复，胡付品，等，2010年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2011，9（5）：321-329.

[4] 王辉，郭萍，孙宏莉，等, 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制[J].中华检验医学杂志，2006，29（12）：408-414.

[5] 胡巧娟，胡志东，李静，等.耐亚胺培南鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶及整合子分布[J].中华检验医学杂志，2011，34（4）:363-366.

[6] 王辉，孙宏莉，宁永忠，等.不动杆菌属多重耐药和泛耐药的分子机制研究[J].中华医学杂志，2006，86（1）：17-22.

[7] 刘大为.重症医学2010[M].北京：人民卫生出版社，2010.

[8] 俞云松.细菌耐药的流行现状及防控对策[J].中华临床感染病杂志，2010（3）：129-133.

[9] 吕晓菊.细菌耐药的机制及对策[J].临床内科杂志，2007（5）：295-298.