金属微量元素的配合物在中药中的应用

向晖，潘晓丽，章从恩，谢运飞，谭玉柱，董小萍

金属微量元素通常是指生物有机体中含量小于0.01 %的金属化学元素。金属元素占了人体所必需的微量元素中的大部分，主要包含铁、铜、锌、钴、锰、铬、镍、钼、钒、锡、锶、铷等。金属有机配合物归属于无机化学和有机化学的交叉范畴，通常是至少含有一个金属—碳键，并且由金属与有机物配位体之间形成的配合物。这类化合物由中心原子、配位体和外界组成。中药中的有机成分常常可以和金属元素形成配合物。本文主要对金属微量元素的生理作用，以及金属微量元素与各类中药化学成分形成的配合物在中药中的应用进行探讨，并对相关内容进行整理总结。

1 微量金属元素生理作用

微量金属元素在体内含量虽然少，但却发挥着非常重要的作用。它可以与大分子蛋白质形成配合物，成为酶蛋白的活性中心，也参与某些维生素的构成，除此之外，微量金属元素也可以控制动物的基因表达，其含量多少还可以影响某些疾病的发生发展。

1.1 参与生物分子的构成

1.1.1 参与酶蛋白的构成 酶是一种生物催化剂，能够通过将反应的活化能降低，从而加快反应速度，但是却不改变反应的平衡点。绝大多数酶的化学本质是蛋白质。具有催化效率高、专一性强、作用条件温和等特点。酶中的某些金属元素参与构成的活性中心也扮演着很多重要角色，它们参与氧化还原、电子传递、路易斯酸催化等。例如锰元素是人体必需的金属微量元素之一，它主要以锰酶的形式存在[1]。再如锌元素参与构成人体100多种重要酶类。

1.1.2 作为激素蛋白的必需活性基团 激素通常是指

由生物体特定细胞分泌的一类调节性物质。通过与受体结合而起作用。其中下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、降钙素等都属于蛋白质类的激素。而微量金属元素可以作为其活性基团，使激素发挥其生理作用。

1.1.3 参与维生素B12的构成 维生素B12又叫钴胺素，它参与制造骨髓红细胞，防止恶性贫血以及大脑神经受到破坏，对人体健康来讲十分重要。而微量金属元素钴是构成维生素B12必不可少的成分，也是维生素B12发挥生理作用的关键。

1.2 对基因表达的调控

微量金属元素可以调控动物基因的表达，其途径多种多样。例如铁元素缺乏将导致动物体内转铁蛋白基因的表达。再例如金属锌对金属硫蛋白( MT) 基因表达有显著调控作用。此外铜元素的增加将显著提高M T基因的表达量[2]。所以说金属微量元素可以间接地控制动物生长发育。

1.3 维持骨骼健康

骨松质中储存着金属微量元素，它作为骨松质的重要组成部分在生理上各个环节发挥着重要的调节以及构成作用。例如铁元素参与构成血红蛋白，而血红蛋白与骨骼的运动以及神经发育关系密切。再例如元素锌参与了人体100多种重要的酶的构成，与骨骼的细胞发育和生长分化密切相关。金属锰元素也参与了与骨骼正常生长发育息息相关的多种酶的构成[3]。

1.4 与某些疾病的关系

微量金属元素含量多少可能与某些疾病的发生发展有一定关系。例如冠心病病人，其血清铬的含量明显下降，而镉的含量却显著升高[4]。而镁元素则能够降低高血脂病人的血清胆固醇，改善脂代谢异常。此外元素锌可抑制组织胺等的释放，而心肌梗死中溶酶体酶起着重要的作用，因此锌元素对心肌与明显的保护作用[5]。

2 金属微量元素的配合物在中药中的应用

微量金属元素可以和中药中的某些活性成分形成配合物，从而使其某些药理作用得到加强。已知金属微量元素可以和黄酮类，蒽醌类，生物碱类，香豆素类，糖类等成分形成配合物。

2.1 黄酮类金属配合物

黄酮类化合物是许多常用中草药的有效成分，具有抗菌，抗氧化，抗炎，利尿等作用。黄酮类母核具有强烈的螯合作用，某些黄酮类药物和金属元素形成金属配合物，有可能增加其疗效，甚至可以产生新的药理作用[6]。

2.1.1 槲皮素金属配合物 槲皮素具有抗凝和元素抗肿瘤的药理作用。采用MTT法、荧光染色法、流式细胞术和免疫细胞化学方法对槲皮素金属配合物抗肿瘤活性和诱导HepG2细胞凋亡进行了研究，结果表明槲皮素锰、镍和锌配合物对肿瘤细胞生长的抑制作用明显强于配体槲皮素[7]。

2.1.2 芦丁金属配合物 芦丁主要用于防治脑出血 、高血压、视网膜出血 、紫癜、急性出血性肾炎 、慢性支气管炎、镇痛、抗辐射和抗疲劳等[8]，芦丁具有具有完整的大π键共轭体系，强配位氧原子与合适的空间构型，可与金属离子螯合成稳定的环状配合物。有些芦丁金属配合物抗菌抗炎，抗肿瘤作用大大提高，高于原配体，例如芦丁-铜配合物具有十分明显的抗炎性能[9]。

2.1.3 槲皮万寿菊素-金属配合物 槲皮万寿菊素是菊科植物万寿菊的活性成分之一，属黄酮醇类化合物，合成的三种金属配合物槲皮万寿菊素铜(Ⅱ)、锌(Ⅱ)铁(Ш)都比配体具有更强的清除DPPH自由基、超氧阴离子自由基和羟基自由基活性[10]。

2.1.4 黄芩苷-金属配合物 黄芩苷（Baicalin）是从中药黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有抑菌、抗炎、抗变态及抗癌等作用。黄芩苷铜、锌配合物对超氧自由基具有明显的清除作用[11]， 并且呈量效关系，其中以金属铜的配合物活性最高[12]。

2.2 蒽醌类金属配合物

蒽醌类化合物生物活性多种多样，具有抗炎，抗菌，泻下，止血，抗肿瘤等药理活性。一般来说，具有α-酚羟基或是邻二酚羟基结构的蒽醌类可以和金属离子反应生成配合物。生成配合物后，有可能产生新的药性，也可能加强其原有的药理作用。

2.2.1 大黄素铜( Ⅱ) 配合物 大黄素是中药大黄中的活性成分，具有利尿，抗菌，免疫抑制，抗肿瘤等作用。采用液体试管法和倾注平板法对其抑菌活性进行了研究，结果表明大黄素、 大黄素 铜( Ⅱ) 配合物对实验菌的生长都有很强的抑制能力，其中大黄素铜( Ⅱ) 配合物抑菌活性高于大黄素[13]。

2.2.2 大黄酸金属配合物 大黄酸是中药大黄中的活性成分之一，具有泻下，抗肿瘤，抗菌，免疫抑制等药理作用。对合成的金属配合物以及配体进行了抗氧化实验，试验结果表明，配合物清除超氧自由基O－、羟自由基OH、DPPH自由基的能力均强于配体[14]。

2.2.3 芦荟大黄素锌配合物 芦荟大黄素为大黄的抗菌有效成分，可从芦荟中提取，具有抗肿瘤、抗菌和免疫抑制、泻下等作用。采用紫外可见分光光度法,测定芦荟大黄素锌配合物抗氧化作用强弱。结果表明,金属锌离子与芦荟大黄素具有协同抗氧化作用[15]。

2.3 生物碱金属配合物

生物碱是中药中的中药活性成分之一，具有较为广泛的药理活性，但是生物碱金属配合物的相关研究并不多。

2.3.1 粉防己碱金属配合物 粉防己碱为双苄基异喹啉类生物碱。对心脏有负性肌力、负性频率和负性传导作用。对粉防己碱的四种金属配合物（Cu，Zn，Co，Ni）均建立了生长速率常数与药物浓度间的关系，进而确定了最佳抑菌浓度。结果表明4种金属配合物的抑菌作用均比配体粉防己碱强[16]。

2.3.2 去氢骆驼蓬碱的反式Pd2+配合物 骆驼蓬的药理作用十分广泛，主要对中枢神经、心血管系统、肌肉、离子通道有作用。实验证明，去氢骆驼蓬碱的反式Pd2+配合物具有较高的抗肿瘤活性, 高于临床用药顺铂、卡铂5-氟脲嘧啶的活性[17]。

2.4 香豆素金属配合物

香豆素是具有苯骈α-吡喃酮母核的一类天然化合物，香豆素类药物具有抗凝作用，香豆素本身以及香豆素类的衍生物都可以作为香豆素金属配合物的配体。KOSTOVA等[18]合成了系列 4 -羟基香豆素和杂环醛如与苯并吡喃, 吡唑作用, 合成一系列 La3+、Ce3+、Nd3+的稀土配合物和锆配合物，体外抗肿瘤实验证明这些配合物对 K- 562及 LAMA- 84等细胞株的有毒活性。

2.5 多糖类金属配合物

多糖通常是10个以上的单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物，是很多中药的活性成分，现已合成出微量金属元素和各类多糖的配合物。

2.5.1 茶多糖铁配合物 茶多糖是茶叶中主要成分之一，可以与金属铁形成稳定的配合物作为补铁剂，且其对胃肠道极少刺激[19]。

2.5.2 黄静多糖铁配合物 黄精多糖是中药黄精的有效成分之一，具有抗菌，抗衰老，免疫调节等活性[20]。红外光谱可见配合物中羰基氧和醇羟基氧参与了配位，形成了比较稳定的配合物[21]，而此配合物水溶性良好，对胃肠道刺激小，是一种良好的补铁剂。

2.5.3 麦冬多糖铬配合物 麦冬多糖可以降血糖，抗过敏，抗心肌缺血等作用[22]。麦冬多糖能与金属铬形成配合物，且其在酸性和碱性条件下均稳定，为新药开发提供了依据[23]。

3 小结与展望

中药是中华民族几千年来在与自然界和疾病作斗争的实践中总结出来的宝贵财富，为中华民族的繁衍昌盛发挥了不可磨灭的作用。近年来，伴随着中药现代化研究进程，中药中一些新的有效成分被逐渐发掘出来。长期以来，在中药有效化学成分的研究中主要是对有机成分的研究，而配合物方面的研究探讨还比较少。

微量元素中的金属元素对人体来讲十分重要，金属离子对调控药物结构与机体间的生物、生理过程起着重要作用。所以未来的研究中应该重视金属离子是否和配体产生协同作用。在中药中，其活性成分大多含有羰基，羧基，羟基，巯基等可以形成配位键的基团，而铜，锌，镁等金属离子则可以作为中心离子，和中药中的一些活性成分形成的配合物。这些配合物相对于原来配体，某些药理药效得到了加强，或是具有了新的药理学活性，也或是减轻了毒性。金属有机配合物可能是中药活性成分中非常重要的组成部分，曹治权教授提出中药有效成分的配位学说[24]。中药配位化学学说认为:中药有效成分可以是其中的某种或某几种有机成分 ,也可以是其中的微量元素 ,但更多可能是有机成分与微量元素组成的配位化物 ,天然药物以其中的有机物分子与微量元素间形成的配合物在动植物及人体的生命活动中发挥作用。金属配合物在中药活性成分的分离，纯化，结构鉴定方面也有着重要应用，此外中药活性成分在形成金属配合物后，其理化性质得到了一定的改变，这些改变对中药活性成分的分离，纯化，结构鉴定有很大的帮助。胡学桥[25]在研究配位色谱在天然产物分离中的应用时指出:影响配位色谱分离效率的主要因素是中心离子的选择和流动相的改变。

总之有机金属配合物在中药方面还是一个非常新颖的领域，研究前景广阔，在药理药效，以及结构鉴定方面都有十分重要的意义，它可以对以上几方面的发展起到促进作用，并且推动中药现代化发展。

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