中医药促进血管生成的研究进展

曾宇，张三印

在1971年 Folkman[1]就已提出通过抗血管生成达到治疗肿瘤的目的，也正因此，血管生成研究成为了一个热点，并衍生出促血管生成及抗血管生成两大研究方向[2]。中医药治疗血管生成相关的疾病有着悠久的历史，且近年来不断发现有中药单体或者复方对血管生成有促进、抑制或双向调节的效应。笔者就近年来中医药对促血管生成方面的研究进行综述。

1 血管生成和生成因子

血管新生发生在血管周围的基质内蛋白降解、VEC迁移和VEC生长是血管新生的三要素，只要能特异性刺激这三个要素，均可促进血管新生。正常生理情况下，成年器官血管内皮细胞处于静止状态，发育完成的血管保持高度稳定状态。生理性血管新生主要见于女性生殖器官集中表现在月经期、怀孕期子宫内膜和卵巢组织，呈现活跃的血管生成周期性更新变化，与排卵、黄体生成、着床植入及胚盘形成等密切相关。此外就是在一些病理情况下发生的血管新生。最早被发现与血管生成有关的因子是成纤维生长因子b( basic f i broblast grow- th factor,bFGF)，之后研究又发现了除碱性成纤维细胞生成因子外还有血管内皮细胞生成因子、血管生长素1、胰岛素样生因子1、血小板源性生长因子、转移生长因子β、肝细胞生长因子、表皮生长因子、粒细胞系刺激因子、增殖素、PD-ECGF、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子α、胎盘生长因子、低氧诱导因子1、多种白细胞介素等，还有血流动力学变化及细胞间相互作用、细胞外基质、神经- 内分泌- 免疫系统、分子调节等，一些物理因素如电、超声等，也能刺激血管生成。

2 中医药促进血管生成的研究进展

2.1 对缺血心肌血管内皮细胞生成促进作用

近年来研究血管生成成为治疗心肌缺血的切入点。03年雷燕等[3]就发现当归补血汤有促进血管内皮细胞增生的作用，之后在研究当归补血汤治疗实验性心肌缺血大鼠模型时，发现当归补血汤有增加缺血心肌微血管密度和促进VEGF表达的作用，并且可提高血清中VEGF的浓度，与倍它乐克作用相当，其中以中、小剂量效果较佳，说明当归补血汤能促进老年大鼠缺血心肌冠脉侧枝的血管生成，对缺血心肌具有保护作用[4]。之后另一研究也表明，当归补血汤可以上调VEGF 受体，以及VEGFmRNA蛋白的表达，促进血管新生[5]。此外对于中药治疗冠心病的代表药物麝香保心丸（麝香、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片）也有促进大鼠缺血心肌冠脉侧枝的血管生成的作用[6]，有实验发现血塞通软胶囊(三七总皂苷)和麝香保心丸对增加微血管数和微血管密度、VEGF mRNA表达有同等效果，其促进心肌梗死区的血管生成的机制与VEGF mRNA有关[7]。

袁肇凯等[8]制备养心通脉有效部位方（YTⅡ）和各对照组（YTⅠ组、SBW组、bFGF组、KX 组）含药血清，并进行心肌缺血模型大鼠心脏血管内皮细胞的培养，发现YTⅡ和bFGF对血管生成的不同环节均有明显的促进作用，且显著优于其他各组。养心通脉有效部位方（YTⅡ）益气活血，能刺激血管内皮细胞增殖迁移和管腔结构形成不同环节，促进缺血肌的血管生成。杨景柯等[9]探讨了巴戟天糖链(MOO ) 对急性心肌梗死( AM I) 大鼠缺血心肌治疗性血管生成的影响及其机制中发现模型组大鼠缺血心肌 VEGF、bFGF蛋白的表达较假手术组明显增多，说明MOO可促进 AM I后大鼠缺血心肌的血管生成,其机制可能与上调缺血心肌VEGF、bFGF蛋白的表达有关。范冀湘等[10]通过实验研究发现银杏叶提取物能也能促进心肌缺血大鼠冠状动脉侧支血管的生成，对缺血心肌具有保护作用。

与此同时单味药对心脑缺血性疾病也等到广泛认可，如黄芩，有研究发现黄芩的活跃成分多糖P4能上调FLT-1和FLT-1mRNA，减少VRI诱导对斑马鱼血管损伤，证实了黄芩的多糖成分是治疗缺血性疾病的有效成分之一[11]。丹参提取物丹参酮IIA(Tan IIA)也有明显保护心肌和减少心肌梗死面积的作用，通过MI大鼠实验发现其机制是通过增强缺氧导致的1-amRNA表达促进血管生成和上调VEGF的表达[12]。地黄提取物也被证实有改善左心室功能，减少梗死面积，在心梗慢性期可降低血清心肌肌钙蛋白T和脑钠肽的浓度，上调血管生成相关配体的表达，包括CD133, VEGFR2、SDF-1α/CXCR4，促进梗死心肌的内皮祖细胞增殖、迁移、血管生成[13]。

肝能调气机，畅血脉，周学海《读医随笔》谓：“肝者，贯阴阳，统气血”，《素问•六节脏象论》中曰“肝者，魂之居也， ……以生血气”，与“气血相生”中医理论的契和可能是从肝治心促血管新生机制所在。一些学者发现“从肝治心”的治法，可增加冠脉血流量，改善心功能，对缺血心肌具有较好的保护作用[14~15]。刘小雨等[16]在之前的研究上用经胸超声心动图进一步验证从肝治心方对心肌梗死大鼠确切疗效的同时，在从肝治心方（白参、 柴胡、姜黄、白芍、白芥子、九香虫、熊胆）明显促进鸡胚尿囊膜模型血管生成和促进大鼠缺血心肌微血管新生基础上，用免疫组化和Western-blot 方法，从蛋白水平初步观察从肝治心方对大鼠缺血心肌血管内皮生长因子、表达的影响。发现从肝治心方有较好的促血管生成作用，并能明显减弱实验性心肌梗死的左心室恶性重构，改善心脏功能，通过上调缺血心肌血管内皮生长因子、Ang1蛋白的表达可能是其重要作用机制。

2.2 促进脑出血损伤区血管新生、成熟和神经功能的恢复

有研究表明补阳还五汤具有营养促进神经干细胞生长的作用，可能是因为Ang-1通过PI3/Akt和抑制Caspase-3裂解的途径，发挥抑制神经元凋亡，保护神经的作用[17~18]。近年来储利胜等[19]在研究中发现补阳还五汤能促进脑缺血后缺血周边区VEGF表达,表明补阳还五汤促进脑缺血后神经功能恢复可能与其上调VEGF表达促进缺血周边区血管生成有关。

阳鹤鹏等[20]发现益气活血中药可能通过使脑出血血肿周围脑组织Ang- 1的表达增强，而促进脑出血损伤区血管新生和成熟，并促进脑出血大鼠神经功能的恢复。但益气活血中药在脑出血中应用的安全时间窗有待进一步研究。

蜕皮甾酮是一种昆虫蜕皮活性的天然甾体化合物, 在动植物界广泛存在, 是祖国传统医学药材牛膝的活性成分[21]，具有多种药理活性。有研究表明脑缺血后予以蜕皮甾酮干预能够诱导内源性VEGF表达增加, 促进血管生成, 显著改善脑缺血后大鼠神经功能损伤, 有效地发挥治疗作用[22]。疏血通（水蛭、地龙）在治疗颅脑创伤也有良好效果，其机制在于在通过VEGF/VEGFR-2 途径，促进病变部位的内皮细胞增生[23]。

2.3 增加卵巢血管数目，改善子宫内膜厚度

05年张树成等[24]提出“补肾生脉”的实验理论，段恒等[25]选用补肾名方左归丸研究对幼龄大鼠卵泡发育与卵巢血管生成的影响，发现“补肾填精益血”的左归丸可以促进幼龄大鼠卵泡发育，其作用与提高雌激素水平和增加雌激素样效应，以及增加卵巢血管数目有关。其中浸膏较丸剂作用更明显。

孟慧玲等[26]研究中成药暖宫孕子胶囊（熟地黄、香附、当归、川芎、白芍等）对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响，显示暖宫孕子胶囊对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成有促进作用，可以推断暖宫孕子胶囊可能是通过促进血管生成而改善促排卵过程中的子宫内膜厚，进而改善克罗米芬促排卵导致的高排卵率、低妊娠率。

2.4 促进骨断端血管新生重建

中医认为股骨头坏死是气滞血瘀所致，血液循环障碍、缺血、血栓皆“瘀”的范畴。传统活血化瘀中药有去瘀生新、改善微循环、促进骨组织康复的作用。王维佳等[27]用家兔骨折模型发现补肾活血中药可缩短血肿机化时间，促进局部血管内皮细胞增生及毛细血管再生，从而使骨折愈合过程缩短。有学者在研究刺老苞根皮水提物对骨折愈合相关因子受体表达时发现，有激活血管内皮生长因子受体1，促进血管生成的作用[28]。

云南白药由名贵药材制成，具有化瘀止血、活血止痛、抗炎愈伤之功效，问世百年来，云南白药以其独特神奇的功效被誉为“中华瑰宝，伤科圣药”。杨庆秋等[29]观察云南白药主要成分对兔骨折愈合过程中血管生成的影响，发现白药原药成分在骨折愈合的早、中期，具有提高骨折后骨痂组织VEGF及 CD31基因表达的作用，从而加速断端微血管新生重建，改善骨折肢体的血液循环，促进骨折愈合。

2.5 其他

朱凌宇等[30]发现活血化瘀药三七提取物能增高VEGF、FLT-1、KDR/ FLK-1、HIF-1的表达, 进而促进血管增生，促进了溃疡愈合，这在治疗UC上有一定的应用前景。阙华发等[31]探讨益气化瘀中药对糖尿病皮肤溃疡气虚血瘀证大鼠缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的影响时，发现益气化瘀中药能明显促进糖尿病皮肤溃疡气虚血瘀证大鼠的创面愈合，其机制与下调HIF-1α水平、上调VEGF的表达水平和改善局部缺血缺氧状态有关。Gao D等[32]使用血府逐瘀汤治疗用白芨栓塞的缺血后肢大鼠模型，发现血府逐瘀汤可以改善缺血区域NO的水平，促进内皮祖细胞的迁移和血管的生成，减少肌肉萎缩。

此外针灸对血管生成的影响也有文献报道，例如针刺内关对心肌缺血区VEGF 合成及VEGFmRNA的表达具有促进作用, 且使VEGF较快地向血管内皮趋化[33]；以及近期报道电针刺激大肠子午线和手厥阴心包经可以起调节脑缺血大鼠的血清VEGF、脑VEGF表达和微血管数量，改善中风[34]。在温和灸对肛瘘大鼠术后伤口血管生成和微循环的影响实验中，发现其有很好的调节伤口表面的血流，CD34，促近肉芽组织VEGF的表达，调节伤口的微循环，促进伤口愈合[35]。

3 问题与展望

目前，西医在采用的基因重组碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)、血管内皮细胞生长因子( VEGF)蛋白在缺血性模型实验研究中，已被证实具有促进缺血心肌侧支循环形成和血管新生作用，但是可能引起诸如致命性低血压、促进肿瘤生长等副作用。近年来，对中医药的开发研制发现中医药在治疗缺血性疾病中有明显的疗效，且副作用少，特别是在治疗心脑缺血性疾病得到了广泛认可。然而中医药对血管生成的影响是众多原药成分中某种药物起主要作用，还是多种药物共同起作用的，各原药成分之间是否存在多层面的相互作用和影响，以及影响血管生成的量效关系均有待以后作深入的研究，以便更好的运用于临床治疗中。

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