新生儿窒息后心肌损害的诊疗进展

安彩霞，毛庆花，林丽星，杨学梅，张志玲

(1.兰州大学第一医院儿科，兰州 730000;2.山东省淄博市中心医院新生儿科;3.广东省东莞市大朗医院儿科，东莞 523700)

新生儿窒息常引起全身性缺氧缺血，导致多脏器功能损害，特别是心肌损害，严重者可导致心力衰竭或心源性休克，不仅加重其它各脏器损伤，且预后不良。据报道，新生儿窒息时心肌损伤发生率为40%［1］，有的高达 73.3%，心衰发生率达33.3%［2］，是围生期新生儿窒息死亡的重要原因之一。近年来，随着分子生物学的发展，新生儿监护病所(neonatal intercsive care unit，NICU)的建立，新生儿缺氧缺血性心肌损害受到很多学者及临床工作者的重视，并对其检查及诊断、临床治疗等方面进行了大量研究，本文对其主要进展作一综述。

1 检查及诊断

1.1 心肌损伤标志物检测 心肌损伤标志物的检测在诊断、监测、危险评估、预后和引导治疗都提供了方便的手段。近年来随着心肌损伤日益受到临床医生的重视，生化标志物在诊断和治疗心肌损伤方面的作用也在不断加强。

1.1.1 心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)cTn是心肌收缩调节蛋白，调控钙介导的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，由3种不同结构的蛋白(cTnI、cTnT和cTnC)组成。在心肌细胞膜完整的状态下，cTn不能透过细胞膜进入血循环，故健康人血内不含或含极低量的cTnT和cTnI。当心肌缺血或缺氧发生变性坏死，细胞膜破损，cTnI和cTnT进入细胞间质，在2～4 h内出现于外周血中，同时伴随蛋白酶活性的升高，短时间内又开始降解，是心肌损伤首选标志物［3］。长期临床实践显示，cTn为特异性最强的心肌损伤监测指标［4］。2009年公布的“心肌损伤标志物的应用准则”中，建议以cTn取代CK-MB作为检出心肌损伤的金标准。正常参考范围:cTnT 0 ～0.14μg/L，cTnI 0 ～1.12μg/L［5］。但目前尚无统一标准，检测方法、时间及试剂不同所测范围也不同。因此，cTn测定有助于早期预测新生儿心肌损伤程度，特别是对窒息患儿应将血清cTn作为常规检查指标。

1.1.2 肌酸激酶(CK)及同功酶(creatine kinase-MB，CK-MB)CK分子量为86kDa，半衰期为1.5 h，是细胞质参与能量代谢的载体蛋白，催化三磷酸腺苷(ATP)生成反应。CK有3种同工酶即肌型肌酸激酶同工酶(CK-MM)、脑型肌酸激酶同工酶(CK-BB)、心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)。研究发现，CK-MB大量存在于心肌，心肌损伤后3～5 h升高，16～20 h达高峰，2～3 d恢复正常，具高度敏感性，但用免疫抑制检测法检测CK-MB酶活性受CK-BB等较多因素干扰(成人CK-BB/CK为0%，新生儿生后5～33 h达2.3% ～13.4%)。目前用抗CK-MB单克隆抗体检测CK-MBmass，消除了上述干扰，故更适用于新生儿。新生儿一般在心肌受损后6～10 h急剧上升，12～24 h达高峰，维持2～3 d，且其升高程度与心肌受损程度呈正相关，可作为早期判断心肌损伤程度的重要指标之一。由于正常新生儿心肌酶活性在出生时较高，72 h后才明显下降，临床上可在生后72 h采血查心肌酶以减少假阳性率。正常参考值:AST 6～25 U/L，LDH 185～407 U/L，CK 87 ～725 U/L，CK-MB 0 ～39 U/L［5］。

1.1.3 肌红蛋白(myoglobin，Mb) Mb是存在于心肌和骨骼肌细胞细胞质中的亚铁血红素蛋白，在心肌损伤后能快速释放入血，具有高度敏感性，是目前代表心肌损伤最早的标志物之一。肌红蛋白无心肌特异性，目前检测到的肌红蛋白不能区分源于骨骼肌或心肌，故单独应用肌红蛋白诊断心肌损伤有其局限性。但是，早期肌红蛋白水平的动态改变对心肌损伤的诊断具有应用价值:如果患者肌红蛋白和肌钙蛋白水平都没有显著升高，但在0～90 min内肌红蛋白水平变化大于20 ng/ml，那么肌红蛋白对心肌损伤的诊断仍可提供强有力的支持，具有83.3%的敏感性、88.6%的特异性和99.5%的阴性预测价值。贺建同［6］研究表明，在窒息新生儿Mb、cTnI和CK-MB检测中，Mb阳性率最高，说明Mb具有较高灵敏度，在症状早期Mb检测为阴性时，一般可排除心肌损伤。亦有研究表明，若将Mb与cTnI联合应用可提高其特异性，被认为是当前早期诊断急性心肌损伤的最佳搭配之一［7］。

1.1.4 脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 N端脑钠肽原(N-terminalpro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)BNP是一种心脏神经激素，它可以促进排钠、利尿，具有较强的舒张血管作用［8-10］。BNP主要由心室的心肌细胞分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激其分泌的主要条件。心肌细胞首先分泌其激素原前体，在活化酶的作用下裂解为BNP和NT-proBNP两种成分，无内分泌活性。NT-proBNP具有更高的血浆浓度和稳定性，便于临床检测。Ohuchi等［11］的研究表明NT-proBNP水平与功能分级呈正相关，与左心室射血分数呈负相关。窒息后局部心肌呈缺氧缺血性损伤，导致心肌损伤患儿左心室负荷和左室壁张力的改变，刺激并促进其心室细胞分泌的脑利钠肽增加，使血浆NT-proBNP水平升高。目前NT-proBNP在窒息新生儿心肌损害及心功能评估应用方面鲜有报道。刘坚等［12］研究发现窒息新生儿血浆NT-proBNP水平能反映窒息新生儿的心功能损害及心肌损害程度，并有助于判断疗效，评价心功能障碍预后。林丽星等［13］对35例临床确诊为缺氧缺血性脑病的患儿进行NT-proBNP检测，发现心肌损伤组血浆NT-proBNP明显高于非心肌损伤组，提示对缺氧缺血性脑病新生儿检测血浆NT-proBNP，有助于判断是否合并心肌损伤。

1.1.5 糖原磷酸化酶同功酶 BB(glycogen phosphorylase isoenzyme BB，GPBB) 糖原磷酸化酶(GP)在糖原分解代谢过程中起关键作用。人体内糖原磷酸化酶已知有三种主要同功酶:即GPBB(脑、心肌型)、GPMM(肌型)、GPLL(肝型)。GPBB除脑细胞外，太量存在于人类心肌细胞中，是心肌细胞中肌浆网结构(SR)中糖厚分解复合物的特定成分。而这种复合物的结合和分解，取决于心肌的氧及血液供给状态，即对缺氧、缺血导致的心肌细胞SR中糖原裂解加速高度敏感且特异。当心肌缺血、缺氧时，线粒体内氧化磷酸化受阻，动员糖原分解，释放出游离型GPBB，可溶性GPBB二聚体可随细胞膜通透性的增加而快速释放入血［14］。有资料表明，虽然脑内也有GPBB，但在心肌缺氧缺血时才会导致GPBB的释放，而脑缺血时未见血清GPBB升高，故GPBB可以作为心肌缺氧缺血的特异诊断指标。林丽星等［15］研究探讨由新生儿窒息并发心肌损伤时GPBB的水平，结果显示GPBB的水平在伴有心肌损伤患儿组显著高于无心肌损伤的新生儿组和健康对照组，且新生儿窒息组中严重患儿的水平值远高于轻型患儿，提示GPBB可作为新生儿窒息的心肌损伤标记，并可用来评估心肌损伤严重程度的指标［41］。

1.1.6 心脏脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid-binding protein，H-FABP)H-FABP是一种重要的细胞内脂肪酸载体蛋白，成人血清参考浓度为2μg/L［16］，其相对分子质量14 000 ～15 000，而 cTnT、CKMB相对分子质量分别为39 700和86 000，且心肌含量最多。心肌受损时，细胞生物膜破坏，心肌细胞内的H-FABP、CK-MB等酶渗入到血中。有文献报道，H-FABP是一种微小心肌损伤的高敏感指标，灵敏度和特异度均比CK-MB高，且血清H-FABP的阳性率显著高于心电图异常阳性率［17］。H-FABP是一种潜在的帮助测定心肌受损症状开始的指标［18］，并且其浓度能够估测心肌的受损面积。研究发现，HFABP的血清释放特征和肌红蛋白相似，但H-FABP作为心肌损伤的早期标志物优于肌红蛋白［19］。目前在新生儿主要应用在窒息、HIE患儿心肌损伤的早期诊断，而在成人已作为急性心肌梗死的早期诊断参考指标。

1.2 超声心动图检查 超声心动图能够详细显示心腔大小、血流状态及功能改变，也能反映心肌结构病变的状态，并且可以准确的测定心脏功能。有研究证实，窒息后新生儿心脏收缩功能和射血功能均有不同程度减退［20］。而有学者认为，不同原因所致的新生儿心肌损伤对心脏功能的影响不同，如宫内窘迫主要影响心脏的收缩功能，重度窒息则对心脏舒张功能的影响更严重，并且对右心室的影响更为突出［21］。对新生儿心功能进行动态超声心动图监测，能够了解心功能损害的特点及规律，而且超声心动图具有无创、简便、可床旁进行、能反复随访、费用低廉等优点，因而有很大的优越性。

1.3 心电图及QT离散度检查 心电图是诊断、观察和随访心肌损害发生、发展与转归的主要检查方法。1983年Jedeikin研究提出了2个导联ST段移位伴3个导联以上T波低平或倒置或(和)伴有异常Q波，是新生儿时期缺血性心肌损害的诊断标准，其在缺血性心肌损害方面具有特征性价值，但敏感性较差。刘晓平等［22］采用心电图的方法对窒息新生儿心肌损害进行研究，提出所有导联T波低平或倒置为较特征性的改变，如同时伴有Q-T间期延长、右房、右室肥大、心率明显增快或减慢、P-R间期延长或异常Q波，则更具有诊断意义。Ranjit研究指出心电图有T波倒置和异常Q波对诊断短暂心肌缺血非常有价值。吴本清等用动态心电图对新生儿窒息和正常新生儿进行对比观察，认为动态心电图检查可提高窒息后心肌损害的诊断敏感性，并能发现潜在的高危心律失常。虽然心电图对心肌缺血性损害诊断准确、及时，是窒息儿心脏监护的可靠仪器，但有报道窒息后超声心动图的阳性发现率高于心电图检查［21］，并且窒息后心电图改变有易变的特点，故应同时做超声心动图检查以提高诊断率。

QT离散度是指心电图标准12导联中不同导联间最长QT间期(QTmax)与最短QT间期(QTmin)之差，即QT离散度=QTmax-QTmin。QT离散度反映了不同部位心室肌复极的非同步性和心电活动的不稳定性。QT离散度越大，心肌复极时间的变异性越大，心肌电活动的稳定性越差，这种变异是心肌缺血时发生致命性心律失常的重要机制，也是肥厚性心肌病、特发性QT间期延长综合征、心肌梗塞、心衰等患者发生心律失常的原因。故QT离散度被用于预测心脏病患者发生心律失常的危险性，QT离散度越大，发生心律失常的危险性越高。由于新生儿缺氧缺血性心肌损伤的病变常呈点状灶性坏死，且主要发生心内膜下之心肌和乳头肌，在常规心电图上不易反映出来，故既往常用的指标如异常Q波、ST-T改变和各种心律失常等敏感性较差。从1995年开始引用QT离散度评价窒息新生儿缺氧缺血性心肌损伤，发现新生儿窒息后QT离散度显著增大，异常率为100%;复苏后2周(12～14 d)可恢复正常［23］。由于QT离散度增大的程度与血浆CK-MB升高的程度呈高度正相关，故QT离散度是评价新生儿缺氧缺血性心肌损伤特异、敏感而可靠的指标，且可用于诊断及治疗效果的评价［24］。

2 临床治疗

新生儿心肌细胞修复和再生能力均很强，缺氧缺血性损害后如果给予及时、合理的治疗，受损心肌可恢复正常或得到完全代偿。传统的治疗包括强心、利尿、血管活性药物的应用，近年来在治疗方面有了进一步的研究。

2.1 1，6-二磷酸果糖(1，6-diphosphate，FDP) 1 ，6-二磷酸果糖是一种新型代谢赋活药物，是体内糖代谢中间产物，能调节葡萄糖中的许多酶系，在体内还原水解为果糖和无机磷。FDP可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，增加细胞内三磷酸腺苷和高能磷酸键的浓度，促进钾离子内流，有利于缺氧状态下细胞能量代谢及葡萄糖的利用;果糖二磷酸能稳定细胞膜及溶酶体膜，能抑制氧自由基和组胺释放，有抗脂质过氧化作用，对心肌细胞具有良好的保护作用［25］;改善红细胞功能，有助于血红蛋白与组织之间氧的交换，从而增加缺血组织对氧的利用，使缺血的周边组织含氧量增加［26］。

2.2 腺苷(Adenosine) 腺苷是体内重要的内源性活性物质，能有效的抑制白细胞及炎症因子和抗氧化自由基，减少氧化损伤而保护心肌，它在心血管疾病中的作用愈来愈受重视。白细胞失控是造成和加剧心肌损伤的重要机制，而腺苷是一种有效的抗炎物质，不仅能通过抑制中性粒细胞与血管内皮细胞黏附及中性粒细胞浸润减少心肌缺血面积［27］，还可通过抑制核因子NF-κB，下调TNF-α和IL-6的mRNA表达而达到保护心肌的作用。同时Narayan等在鼠离体左心肌细胞中发现腺苷能阻断A1受体激活引起的Ca2+的减少、细胞收缩减弱等抗肾上腺素能效应。张慧等［28］研究表明:腺苷可通过抑制microRNA-1表达，进而促进靶蛋白HSP70表达，阻断下游凋亡信号分子而减轻细胞凋亡，从而达到保护心肌的作用。郭秀红等［29］采用腺苷治疗窒息新生儿心肌损伤，发现治疗后肌酶谱及心电图恢复明显优于对照组，提示环磷腺苷具有显著改善新生儿窒息后心肌损伤患儿的心肌供血作用。

2.3 阿拓莫兰(Atomolan) 即还原型谷胱甘肽。它是体内重要的非酶类抗氧化物，是一种低分子量的自由基清除剂，主要存在于血浆中，构成防御内源性及外源性氧化物的第一道屏障，可清除脂质过氧化物，抑制氧自由基的形成。Ramires等研究发现，口服还原型谷胱甘肽可有效提高心肌还原型谷胱甘肽含量，提高心肌抗氧化能力，减轻心肌因缺血再灌注后的氧化损伤及功能失调，通过多个环节阻断氧自由基对心肌细胞的损害。夏世文等［30］研究发现，应用还原型谷胱甘肽治疗新生儿缺氧缺血性心肌损害可使临床症状及心肌酶谱CK-MB较快地恢复正常，体内脂质过氧化产物明显降低，说明还原型谷胱甘肽可促进心肌组织及心功能的恢复，缩短病程，改善预后，减少后遗症的发生。

2.4 左卡尼汀(Levocarnitine) 左卡尼汀又名左旋肉碱(L-carnitine)，是一种广泛存在于机体组织内的特殊氨基酸。补充外源性左旋卡尼汀则可使缺氧时堆积的脂肪酰辅酶A进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，并能使缺血心肌能量代谢转向脂肪酸代谢，脂肪酸β氧化作用增强，使心肌细胞内能量代谢得以恢复［31］。另外，左卡尼汀对于孩子心肌缺血有明显作用。它通过维护线粒体酶琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶活性，改善线粒体的能量代谢，降低心肌细胞的缺氧程度。左卡尼汀在缓解氧化应激、减少脂质过氧化中均具有明显的保护作用［31］。但该药物对于新生儿心脏作用研究甚少。而在另一项研究中，Yamamoto等［32］通过肌纤维细胞培养研究和代谢尸检发现线粒体代谢紊乱的调控是婴儿猝死发生中的关键因素。这给我们提供一个治疗先天心肌损伤的新思路，也能解释该药物为何可以对心肌损伤起到缓解作用。李颖等［33］研究发现应用左卡尼汀能有效地降低新生儿窒息心肌损伤后异常的血清CKMB水平，起到心肌保护作用，且作用较应用果糖明显，提示左卡尼汀对促进窒息后心肌损害的恢复，提高新生儿窒息的治愈率有很大价值。

2.5 心肌营养素-1(cardio trophin-1，CT-1) CT-1是一种新近发现的细胞因子，属于白细胞介素家族。CT-1是Pennica等在1995年利用小鼠心脏发育的胚胎干细胞模型克隆出的一种促进心肌肥大的细胞因子，具有保护心肌、多组织的促生长作用及维持神经元存活的多种功能。Lopez等［34］研究发现CT-1可拮抗由AngⅡ和H2O2对离体心肌细胞造成的损伤，减少细胞死亡。CT-1预治疗可使凋亡相关基因p53、fas、bax蛋白表达显著降低，而bcl-2蛋白表达明显增加，心肌细胞凋亡指数明显下降，说明CT-1可能通过抑制心肌细胞凋亡而达到心肌保护作用［35］。李菊香等［36］研究表明心肌营养素-1能减轻缺氧复氧引起的心肌细胞损伤，其作用依赖ERK1/2信号通路的激活。

2.6 磷酸肌酸(creatine phosphate，CP) 磷酸肌酸作为细胞内的一种高能磷酸化合物，对于心、脑组织有明显的保护作用。研究表明，CP在一定程度上可补偿由于脑部缺氧或葡萄糖的减少造成的ATP缺乏，提高组织对缺氧和缺血损伤的抵抗力。磷酸肌酸分子中含高能量的氨基磷酸键，在细胞中水解可产生超过12 000 kal/mol能量，是细胞的重要能源［37］。在胞浆肌酸激酶的催化下，CP作为载体将来自ATP的高能磷酸基团最终转移到耗能部位，使那里的ATP酶降解产物-ADP得以重新磷酸化提高心肌细胞内的高能磷酸盐水平，从而改善心肌代谢。缪珀等［38］经过对磷酸肌酸钠治疗新生儿窒息后心肌损伤的meta分析提示，目前的证据说明应用CP对于窒息后心肌损伤的患儿仍有一定的疗效。郑素梅［39］在对58例重度窒息致心肌损伤的新生儿及早采用磷酸肌酸钠进行干预治疗后，在临床缺氧症状的改善，心率、心律、心音、心电图及心肌酶谱的恢复，住院时间等方面均优于对照组，表明对围产期重度窒息新生儿，在对症支持的基础上尽早使用磷酸肌酸钠，疗效显著。

2.7 辅酶Q10(Coenzyme Q10) 辅酶Q10是心肌线粒体的重要组成部分，具有较强的抗氧化性能，参与氧化磷酸化及能量的生成过程，保护缺血心肌线粒体的形态与功能，改善心肌的能量代谢，增强心肌的收缩力，从而保护缺血心肌。

2.8 维生素C(Vitamin C) 维生素C具有清除自由基，减少自由基产生和释放，减轻缺血再灌注引起的线粒体功能障碍以及改善心肺功能等作用。研究表明，大剂量维生素C可明显减轻缺血—再灌注引起的线粒体功能障碍，血液中大量维生素C可以单独、迅速、有效的消灭及清除氧自由基，并保护血中其它抗氧化剂的功能［40］。白细胞中维生素C含量为血浆中的150倍，它可减少中性粒细胞的氧化损伤和增高其趋化性，增加T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖反应。

2.9 去铁胺(Deferoxamine，DFO) 窒息新生儿再灌注损伤时，血浆非蛋白结合铁(NPBI)产生增多，与心肌损害有关。DFO是一种强有力的铁鳌合剂，与Fe3+有高结合力，能迅速进入细胞，阻止铁催化形成羟基自由基以及脂质过氧化物，以前应用于铁中毒、含铁血黄素沉着症，现有用于除去血浆中的非蛋白结合铁，减少自由基的形成，应用于缺氧缺血性心肌损伤，改善自由基引起的心肌损伤。

综上所述，在临床诊治过程中，早期发现心肌损害并给予及时处理对防止心肌损害继续恶化、改善预后、降低新生儿死亡率具有重要意义。目前对新生儿心肌损害尚无统一的诊断标准，针对这一问题许多国内外学者从血清学指标、心功能等不同侧面进行了研究，发现了脑钠肽、糖原磷酸化酶同工酶脑型、心脏脂肪酸结合蛋白等临床敏感性和特异性较好的新型心肌损伤标志物，使心肌损伤的诊断水平有了很大提高。近年来随着对心肌损伤更深入的研究，新生儿缺氧缺血性心肌损伤的诊治方案将不断得到提高和完善，从而可以更好、更系统地指导临床抢救及判断预后，进一步提高窒息新生儿的抢救成功率。

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