1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成（Ⅰ）

许航线，王存德

（1．陕西国防工业职业技术学院化学工程学院，陕西 西安710300；2．扬州大学化学化工学院，江苏 扬州225000）

甾体酮肟类化合物由于其独特的结构特征和特殊的生理活性成为研究者关注的热点。肟类化合物具有优良的杀虫、杀菌［1］、避孕［2］、抗癌［3］等生物活性，炔类化合物除了对多种病原菌、传病蚊虫［4］、植物线虫［5］和某些杂食性和寡食性鳞翅目昆虫具有光活化致毒作用外，还对某些昆虫具有拒食［6］、产卵忌避和抑制生长发育等作用［7，8］。

基于此，作者以 2－甲基－1，3－环己二酮（Ⅰ）为原料，经过三氟甲磺酰化、开环、肟基化、醚化等多步反应合成1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）及其2个衍生物1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟（Ⅴ）和1－苯基－5－庚炔－O－（2－叠氮乙烷基）肟（Ⅵ），以期寻找具有良好生物活性的小分子炔基酮肟类化合物。

1 实验

1．1 试剂与仪器

三氟甲磺酸酐，2－甲基－1，3－环己二酮，正己烷，乙酸乙酯，苯基锂，氯化铵，盐酸羟胺，无水醋酸钠，乙腈，无水硫酸钠，乙醚，氢化钠，甲醇，丙酮，叠氮化钠。

Bruker Tensor 27型红外光谱仪（KBr压片法，检测范围4000～400cm－1），瑞士；Bruker Advance 600型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；XT－4型双目显微熔点测定仪（数据未经校正），北京泰克仪器有限公司。反应过程采用TLC跟踪监测。

1．2 合成路线（图1）

图1 1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成路线Fig．1 Synthetic route of 1－phenyl－5－heptyn－1－one oxime and its derivatives

2 结果与讨论

2．1 2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－环烯己酮（Ⅱ）的合成

用干净的注射器将三氟甲磺酸酐 （0．96mL，5．82 mmol）在 －78℃、氮气保护下加到2－甲基－1，3－环己二酮（Ⅰ）（670mg，5．30mmol）、吡啶（460mg，5．82 mmol）和干燥二氯甲烷（50mL）的溶液中。当混合物达到环境温度后搅拌24h。蒸发溶剂，粗产品经柱层析 （正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）提纯分离，得无色油状液体，即 2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－环烯己酮（Ⅱ）。收率95%（1．30g）。IR，ν，cm－1：1693，1669，1422，1243，1213，1139。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．86（t，J＝2．1Hz，3H），2．14～2．04 （m，2H），2．52～2．47 （m，2H），2．79～2．73 （m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：197．5，162．1，128．0，118．3（q，J＝319Hz），36．5，28．7，20．6，9．0。C8H9F3O4S元素分析实测值（理论值），%：C 37．21（37．21），H 3．51（3．51）。

2．2 1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）的合成

在－78℃ 下，将苯基锂（0．31mL，0．55mmol，1．8mol·L－1in Bu2O）在30min内滴加至2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－环烯己酮（Ⅱ）（0．142g，0．55mmol）的THF（2mL）溶液中，在0℃、氮气保护下反应12 h。加入氯化铵饱和溶液淬灭，混合物用EtOAc（25 mL）萃取。有机相用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱（正己烷∶醚＝50∶1）提纯，得到淡黄色油状的1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）。收率94% （88mg）。IR，ν，cm－1：3061，1688，1597，1448，1230，746，690。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．75（t，J＝2．4Hz，3H），1．90（m，2H），2．24（m，2H），3．07（t，J＝7．2Hz，2H），7．43 （m，2H），7．50 （m，1H），7．96（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：199．4，136．9，132．7，128．4（2C），127．9（2C），78．3，76．2，37．1，23．4，18．1，3．2。C13H14O 元素分析实测值（理论值），%：C 83．64（83．83），H 7．50（7．58）。

2．3 1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）的合成

将1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）（373mg，2．0mmol）、H2NOH·HCl（278mg，4．0mmol）、NaOAc（392mg，4．0mmol）、CH3CN（15mL）混合，回流60min。待混合物冷却至室温后，倒入冰水（25mL）中，用乙酸乙酯（25mL）萃取。有机相用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析 （正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1）提纯，得到白色晶状的1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）。收率96%，熔点69～70℃ （正己烷）。IR，ν，cm－1：3247，1626，1598，1575，1455，932，761，694。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．77（m，5H），2．21（m，2H），2．91（dt，J＝7．5Hz，5．7Hz，2H），7．42～7．35（m，3H），7．64～7．60（m，2H），9．88 （s，1H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．3，135．8，129．3，128．7（2C），126．4（2C），78．7，76．3，25．9，19．1，3．5。C13H15ON元素分析实测值（理论值），%：C 77．50（77．58），H 7．68（7．51）。

2．4 1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟（Ⅴ）的合成

将1－苯基－5－庚炔酮肟 （Ⅳ）（201mg，1．0mmol）和37%NaH（324mg，5．0mmol）溶于干燥的 THF（10mL）中，并在0℃、氮气保护下加入1，2－二溴乙烷（376mg，2．0mmol）。由此产生的混合物在氮气保护下回流60min。在0℃ 时加入甲醇（2．0mL）淬灭反应，用乙醚（35mL）萃取。有机相用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱 （正己烷∶二氯甲烷＝1∶1）提纯，得到油状产物1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟 （Ⅴ）。收率99%（305mg）。IR，ν，cm－1：1607，1569，1496，1029，1008，892，763，693。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．70（m，2H），1．73（t，J＝2．7Hz，3H），2．14（m，2H），2．81（m，2H），3．55（t，J＝6．3Hz，2H），4．38（t，J＝6．3Hz，2H），7．31（m，3H），7．60（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．4，135．5，129．4，126．4，78．6，76．3，73．4，26．2，19．1，3．6。C15H18BrNO元素分析实测值（理论值），%：C 58．50（58．45），H 5．68（5．89），N 4．54（4．54）。

2．5 1－苯基－5－庚炔－O－（2－叠氮乙烷基）肟（Ⅵ）的合成

将1－苯基－5－庚 炔－O－（2－溴 乙 烷 基）肟 （Ⅴ）（246 mg，0．8mmol）和 NaN3（156mg，2．4mmol）溶于丙酮（15mL）和水（2mL）中回流48h。减压除去丙酮，残留物用乙醚（30mL）萃取。有机相用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱（正己烷∶二氯甲烷＝1∶1）提纯，得到油状产物1－苯基－5－庚炔－O－（2－叠氮乙烷基）肟（Ⅵ）。收率96%（207mg）。IR，ν，cm－1：2104，1607，1569，1496，1456，1444，1300，1283，1060，944，914，892，763，695。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．77（m，2H），1．78（t，J＝2．4Hz，3H），2．19（m，2H），2．87（m，2H），3．52（t，J＝5．1Hz，2H），4．34（m，2H），7．35（m，3H），7．65（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．4，135．6，129．4，128．6（2C），126．5（2C），78．6，76．3，72．7，50．4，26．2，26．1，19．1，3．5。C15H18N4O 元素分析实测值（理论值），%：C 58．50（66．64），H 5．68（6．71），N 20．64（20．73）。

2．6 讨论

对羟基进行酯化的方法很多，本实验采用的是三氟甲磺酸酐－吡啶法。三氟甲磺酸酐在吡啶作为缚酸剂的碱性环境里，能以较高的收率与羟基酯化生成化合物Ⅱ，进而在下一步反应中，以苯基锂作为亲核试剂进攻羰基，化合物Ⅱ容易离去较稳定的三氟甲磺酸负离子进而发生开环生成化合物Ⅲ。

由于吡啶分子中的氮原子含有孤对电子，具有较强的亲核效应。首先是吡啶氮原子进攻三氟甲磺酸酐的正电中心S原子，形成中间体过渡态Ⅶ，因为三氟甲基具有强烈的吸电子效应，可以稳定负离子，所以三氟甲磺酸负离子比较稳定、容易离去；过渡态Ⅶ继而离去1分子三氟甲磺酸负离子，形成过渡态Ⅷ（N－三氟甲磺酰基吡啶正离子）；2－甲基－1，3－环己二酮2位碳上的氢因为2个羰基的吸电效应影响而比较活泼，具有一定的酸性，因此，2－甲基－1，3－环己二酮分子容易经过共振形成相对稳定的烯醇结构化合物3－羟基－2－环烯己酮（Ⅸ），然后化合物Ⅸ中的羟基进攻过渡态ⅤⅢ，最后离去1分子吡啶盐，形成最终产物Ⅱ。如图2所示。

图2 化合物Ⅱ的合成路径Fig．2 Synthetic route of compoundⅡ

3 结论

以2－甲基－1，3－环己二酮为原料，先经过三氟甲磺酰化得到2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－环烯己酮，再经过开环得到1－苯基－5－庚炔酮，然后肟基化得到1－苯基－5－庚炔酮肟，最后分别用1，2－二溴乙烷和 NaN3进行醚化得到1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟及1－苯基－5－庚炔－O－（2－叠氮乙烷基）肟。该方法收率较高，产物易于分离。

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