镧系掺杂上转换发光纳米材料的研究进展

赵 莲，冯 建

（1．贵阳医学院理化实验中心，贵州 贵阳550004；2．贵阳医学院化学教研室，贵州 贵阳550004）

1 概述

上转换是一种非线性的光学过程，通过具有长寿命的中间能态连续吸收2个或2个以上光子，从而能够发射比激发波长短的荧光。可见，上转换发光的本质是一种反Stokes发光，因此也称上转换发光为反Stokes发光。上转换这一概念首先由Auzel［1］在20世纪60年代中期独立提出。此后，对于将红外辐射转换为可见光的研究渐渐兴起，由此开发出一些非常高效的光学设备，如红外量子计数检测器、温度传感器及紧凑的固态激光器等，并已达到实用水平。

尽管上转换发光材料具有优异的潜在应用价值，但在最开始30年的实际应用中，注意力主要集中在体相的玻璃或晶体材料上，由于难以在水溶液中合成出具有高分散性、强上转换发光的小粒径的纳米晶体（＜50nm），上转换发光材料在生物学中的应用受到极大限制。直到20世纪90年代，随着纳米技术的兴起，上转换发光纳米材料在生物分析和医学成像应用中的优异性能才逐渐凸显出来。如今，可以很容易合成出高质量的上转换发光纳米晶体，对上转换过程的研究也因此迅速发展为光化学、生物物理学、固体物理学和材料学的交叉领域。与有机荧光染料和量子点相比，镧系掺杂纳米晶体在生物荧光标记方面具有更少的限制条件［2，3］，例如：上转换发光是利用近红外光激发而不是利用紫外光，因此可以很大程度地消除自体荧光背景的干扰，并能防止生物样品的光漂白和光损伤；该技术还能实现活体观测，具有很高的空间分辨率，并能获得比紫外激发更大的样品穿透深度［4］；同时，利用小功率的连续激光器（1～103W·cm－2）即可实现上转换发光，而不必采用昂贵的高能脉冲激光器（106～109 W·cm－2）。

上转换过程有别于多个光子同时吸收的多光子过程。主要分为3类：激发态吸收（ESA）、能量转移上转换（ETU）和光子雪崩（PA），所有过程均包含连续吸收2个或2个以上光子的单元，如图1所示。

图1 镧系掺杂纳米晶体主要的上转换过程Fig．1 Main upconversion process of lanthanide－doped nanocrystals

由图1可看出，（1）ESA是以单个离子连续吸收光子的形式产生激发，当激发能量与基态能级G到亚稳能级E1之间的跃迁产生共振时，就会发生光子基态吸收（GSA），第2个光子使电子从E1跃迁到更高能级E2，当电子从E2跃迁到G时即产生上转换发光。

（2）ETU与ESA一样利用连续双光子吸收并存在一个亚稳能级，不同之处在于ETU通过2个相邻离子之间的能量转移实现激发。在ETU过程中，2个相邻的离子均吸收相同能量的光子，使电子跃迁至亚稳能级E1，然后它们之间发生一个非辐射的能量转移过程使一个电子跃迁到能级E2上（同时另一个电子弛豫回到基态G）。掺杂剂浓度决定了相邻掺杂剂离子之间的平均距离，因此掺杂剂浓度能极大影响ETU过程的上转换效率。

（3）PA 现象最先由Chivian等［5］在Pr3＋基量子计数器的研究中发现，PA诱导的上转换要求泵浦强度高于某一阈值，PA过程是由非谐振且较弱的GSA与谐振的ESA组成。PA现象的证据是在阈值功率以下，上转换发光与激发功率以二次方或三次方变化，而当激发功率超过此阈值时，上转换信号异常增加。

纳米尺度的镧系掺杂上转换发光材料的光学性质（包括激发态动力学、发光曲线形态和上转换效率等）会发生重大改变，例如降低粒径可能导致中间态的寿命发生变化［6］。对掺杂剂离子在纳米尺度上的空间限制将导致特定发射波长处的发光增强，以及产生新的发光。作者在此综述了近年在设计和合成镧系掺杂上转换发光纳米材料方面的研究进展；为便于理解掺杂上转换纳米晶体的有效形成，还对掺杂剂／基质设计原理进行了概述；同时讨论了镧系掺杂上转换发光纳米材料发光颜色的调控及其在生物分析中的应用。

2 镧系掺杂纳米晶体的合成

有多种化学方法可用于合成镧系掺杂上转换纳米晶体，如：共沉淀法、热分解法、水（溶剂）热法、溶胶－凝胶法和燃烧合成法等［6－10］。通过优化合成条件和过程参数，可以得到具有确定晶体粒径、形貌、化学组成、表面功能化和光学性质的纳米晶体。

共沉淀法可能是合成超细镧系掺杂纳米晶体最方便的方法之一，该方法得到的晶体具有很窄的粒径分布。相对于其它方法，共沉淀法不需要昂贵的设备、严格的反应条件和复杂的反应过程，且反应时间较短。甚至在有些情况下，可以通过共沉淀法直接得到纳米晶体，而不需要后续的煅烧和退火过程。Stouwdam等［6］最早用共沉淀法合成了下转换的Ln3＋（Ln＝Eu、Er、Nd和 Ho）掺杂LaF3纳米晶体。随后Yi等［11］扩展并改进该方法，在水溶液中以二正十八烷基二硫代磷酸铵为表面包覆剂，利用简单水溶性无机盐合成了粒径更小的上转换LaF3纳米晶体（约5nm），该纳米晶体具有很窄的粒径分布。此外，NaYF4：Yb／Er（Tm）、LuPO4：Yb／Tm 和 YbPO4：Er也能通过共沉淀法合成［9，12－14］，通过后期热处理（或退火过程）可 以增强上转换发光。PVP和PEI也广泛用于控制粒子生长，可使纳米晶体具有水溶性，并使其表面功能化［15，16］，特别是PEI包覆的纳米粒子提供了直接通过表面功能化分子与生物分子连接的平台［17］。

Zhang等［18］发展了热分解法用于合成高分散的LaF3纳米晶体，利用该法合成了高质量的NaYF4纳米晶体［19，20］。Boyer等［21］利 用 金 属 三 氟 醋 酸 盐 前 体 的热分解合成Yb／Er或Yb／Tm共掺杂NaYF4，油酸作为包覆剂，十八碳烯作为反应介质（沸点为315℃）。其后，Boyer等［20］改进合成方法，通过缓慢加入前体及控制反应温度以实现成核和晶体生长过程的分离，得到粒径分布非常窄的NaYF4纳米晶体。

水（溶剂）热合成法是在高于溶剂临界压力和温度的反应条件下，增大固体的溶解性并加快固体粒子之间的反应速率。水（溶剂）热法的优点是能在相对较低的反应温度下得到高结晶度的样品；缺点是需要特殊的反应釜并且不能观察到纳米晶体的生长过程。采用多元醇或胶体介质溶剂热法可合成晶体粒径和形貌可调的上转换纳米材料［22，23］。Zhang等［24］报道了以油酸为包覆剂的水热法合成NaYF4纳米棒、纳米管和花状纳米盘。最近，将热分解法和溶剂热法相结合，合成出了具有多色上转换发光的LaF3：Yb／Er（Tm，Ho）［25］。

溶胶－凝胶法是一种典型的湿化学方法，常以其制备上转换纳米晶体用于薄膜涂布及玻璃材料。溶胶－凝胶过程包括金属醇盐（或卤化物）前体的水解和缩聚，为了提高结晶度和发光效率，样品通常需要在高温下煅烧。Patra等［26］改进了溶胶－凝胶法，合成了以不同金属氧化物为基质的镧系掺杂上转换纳米晶体，包括：TiO2：Er、BaTiO3：Er、Lu3Ga5O12：Er和 YVO4：Yb／Er［27－29］。由于难以实现对晶体粒径的有效控制，并且得到的粒子在水溶液中分散时会发生聚集，因此溶胶－凝胶法合成的纳米晶体不适合在生物分析中用作荧光探针。

燃烧合成法利用可控的爆炸，使反应在数分钟内即可完成。一次热启动后，高放热反应以燃烧波的形式发生，通过反应材料以自持的方式传播，整个过程不需要额外加热，反应温度范围为500～3000℃。这种节能的反应方法极具吸引力，已经合成出大量的氧化物和氧硫化物上转换纳米晶体（如Y2O3、La2O2S和Gd2O3等）［30－32］。

3 上转换发光的颜色调控

在将镧系掺杂上转换发光纳米材料应用于多元生物标记领域时，操控其上转换输出颜色的能力至关重要。理想的多元标记荧光标签应具有相当的光化学稳定性，在给定激发波长下具有强吸收且带宽较窄、易于分辨的发射光谱。

3．1 控制掺杂剂－基质组合

利用不同的掺杂剂－基质组合是得到多色上转换纳米晶体最直接的方法，每种镧系离子都具有其独特的能级，通常呈现出一组尖锐的发射峰，这组峰具有可分辨的光谱指纹。由于不同基质晶体结构具有不同的对称性，因此给定的镧系离子在不同基质材料中的发光差异显著，通过调节掺杂剂－基质组合，就能有效控制镧系掺杂纳米晶体发射峰的波长和相对强度。

Heer等［9］首先报道了镧系掺杂纳米晶体具有高效的多色上转换发光，Yb／Er和Yb／Tm共掺杂的NaYF4纳米晶体分别发出很强的黄色光和蓝色光，而Er3＋的黄色光源于2个主要的发光组分。最近，Ehlert等［33］首 次 报 道 了 NaYbF4：Tm、NaYbF4：Ho、NaYbF4：Er和NaYF4：Yb在980nm波长激发下，溶液呈现4种不同颜色的发光。

3．2 控制纳米晶体的粒径

镧系掺杂纳米晶体的上转换发光颜色还可以通过改变晶体粒径来调节，多个研究组考察了镧系掺杂纳米晶体粒径相关的固态光学性质。其中最引人注目的是Vetrone等［30］研究发现20nm的 Y2O3：Yb／Er具有增强的红色发光。另外，Bai等［34］发现在13～55nm粒径范围内，减小粒径，能实现对Y2O3：Yb／Er的蓝色和绿色发光强度的调节。

需要指出的是，镧系掺杂纳米晶体这种粒径相关的光学性质源于表面效应，而不是量子限制效应的结果。当纳米晶体粒径减小时，表面掺杂剂离子浓度增大，由于纳米晶体的发射光谱是位于粒子表面和内部的掺杂剂离子产生发射的总和，因此通过控制粒径即可改变表面掺杂剂离子浓度，从而改变发光颜色。

3．3 控制掺杂剂浓度

上转换发光颜色还可以通过改变掺杂剂浓度来调节。掺杂剂浓度决定了纳米晶体中掺杂剂离子的相对数量，也决定了晶体中相邻掺杂剂离子之间的平均距离，因此掺杂剂浓度能对纳米晶体的光学性质产生很大的影响。例如，Y2O3：Yb／Er中Yb3＋浓度的增大会使得Er3＋到Yb3＋的反向能量转移增强，从而导致Er3＋的红色发光强度增大［30］。Chen等［35］在 Yb／Er共掺杂的ZrO2中观察到相似的现象。通过降低Yb3＋和Er3＋的浓度，Wang等［36］在 NaYF4：Yb／Er中观察到红色发光强度减小。

最近，Liu等建立了一种调节上转换发光的方法，在980nm单波长光激发下，能实现发光颜色的大范围改变。该方法基于不同用量的Yb3＋、Tm3＋和Er3＋掺杂的α－NaYF4。Yb／Er（摩尔比为18∶2）共掺杂的NaYF4呈现尖锐的发射峰，归因于Er3＋的发光，这些发射峰分别对应于蓝色、绿色和红色发光，并最终得到黄色的混合光。重要的是，增大Yb3＋的浓度，可以缩短Yb原子和Er原子之间的间距，有利于从Er3＋到Yb3＋的反向能量转移，从而导致蓝色和绿色发光强度的减小。因此，通过增大Yb3＋的摩尔分数（25%～60%），可以准确改变3种颜色的相对发光强度，从而实现输出光颜色从黄到红的调节。

4 镧系掺杂上转换发光纳米材料在生物分析中的应用

Zijlmans等［37］首次报道利用镧系掺杂纳米材料的上转换发光性质研究生物识别过程，此后，基于上转换发光纳米材料的生物标记技术取得了实质进展，尽管目前还处于发展初期，该技术在生物分析和医学成像方面的应用已经展现出巨大的吸引力。现今发展的基于上转换发光纳米材料的生物标记技术可分为3类：体外检测、活体成像和基于荧光共振能量转移（FRET）的传感检测。

4．1 体外检测

镧系掺杂上转换发光纳米材料作为荧光指示剂已用于各种体外检测研究中，包括：免疫测定、生物亲和力分析以及DNA杂交检测等，在这些检测方法中，上转换发光纳米材料极大提高了信噪比，从而使检测限获得极大提高。例如，Hampl等［38］报道利用亚微米级的Y2O2S：Yb／Er进行免疫色谱分析，在100μL样品溶液中对绒膜促性腺激素的检测限为10pg，相对于传统的标记体系（如Au溶胶）提高了10倍。van de Rijke等［39］利用400nm Y2O2S：Yb／Er对 DNA 的检测限为1ng·mL－1，其灵敏度为Cy5标记的4倍。Niedbala等［40］利用多色上转换纳米材料同时对多元分析物进行检测，基于竞争性抑制分析方法，实现了对含有低浓度苯丙胺、甲基苯丙胺、脱氧麻黄碱和鸦片剂的溶液的检测。

4．2 活体成像

传统方法常用有机荧光染料和荧光蛋白进行活体成像研究，但存在光稳定性差和自体荧光背景高的缺点，并且其较宽的发射带导致光谱重叠显著，在进行多色成像时光谱解析困难；量子点具有很好的光稳定性和较窄的发射峰宽，但其又具有较高的毒性；相对而言，镧系掺杂上转换发光纳米材料含有低毒性元素，其荧光稳定，且由于NIR激发而具有最小的自体荧光背景。因而镧系掺杂纳米晶体在活体成像中显示出更好的应用前景。

Lim等［41］将 Y2O3：Yb／Er纳米晶体（50～150nm）接种到活的线虫C．elegans上，并对其消化系统进行成像，在980nm光激发下，能直观地观察纳米晶体在肠道内的统计分布，重要的是，该纳米粒子表现出很好的生物相容性。

Chatterjee等［42］将50nm NaYF4：Yb／Er纳米粒子注入Wistar鼠体内，在980nm NIR光激发下，对纳米粒子的探测深度可达10mm，比利用量子点进行的检测还要深很多。该方法有望成为一种全新的对不同深度组织结构进行成像的技术。

4．3 基于FRET的传感检测

镧系掺杂上转换发光纳米材料可以和金属纳米粒子或有机荧光染料结合组成基于FRET体系，实现对生物分子的检测，如图2所示。

图2 基于FRET的传感器系统Fig．2 Sensor system based on FRET

利用生物素化的NaYF4：Yb／Er作为能量供体、生物素化的纳米金作为能量受体，Wang等［36］开发了一种高灵敏的生物传感器用于检测亲和素。7nm金纳米粒子在520nm处具有宽且强的吸收，正好与NaYF4：Yb／Er在540nm的发射相匹配。体系中的亲和素利用其与生物素之间的特异性相互作用将供体和受体连接起来，以缩短它们之间的距离，从而发生FRET，最终减小NaYF4：Yb／Er的发光强度。该方法的检测限达到0．5nmol·L－1。最近，Zhang等［43］利用有机染料作为能量受体，组建基于FRET的传感器对生物分子进行检测，对含有26个碱基的寡聚核苷酸的检测限为1．3nmol·L－1。

5 结语

随着研究的深入，大量的掺杂剂－基质组合被不断报道，对这类复杂组成的镧系掺杂上转换发光纳米材料的研究方兴未艾。然而，该领域的研究还存在很多挑战，其中之一就是缺乏普遍使用的可控的合成和表面修饰方法。另外，如何将上转换发光纳米材料在不同基底上进行图案化、如何有效实现不同体系的多元高灵敏度检测、如何与小型化的电子器件整合、如何实现在廉价、高通量平台上的应用，都是继续努力发展的方向。

我们深信，随着合成和应用技术的不断完善，镧系掺杂上转换发光纳米材料必将在各个应用领域得到极大的发展。

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