青少年重性抑郁障碍患者大脑半球间功能连接的静息功能磁共振研究

焦 青 丁 军 郭永新 高维佳 戚荣丰 曹卫芳 卢光明 苏林雁

重性抑郁障碍(major depression disorder，MDD)是一种对患者家庭、人际关系、工作、学习、日常饮食与睡眠，以及其他身体功能产生负面影响的严重疾病。重性抑郁发作最典型的症状包括:患者长期处于极其抑郁的情感状态中，对以前感到有趣的活动失去兴趣，认为自己的人生无价值，极度的罪恶感、懊悔感、无助感、绝望感和自暴自弃［1］。中国大陆有42．3%的中学生有不同程度的抑郁症状，其中有12．4%为重度抑郁［2］，严重影响青少年的身心健康，因此对青少年重性抑郁障碍的研究具有重要意义。近来大量影像学研究表明，MDD青少年患者的脑结构与功能均有所改变，如额叶灰质增加、白质减少，尾状核及前扣带回体积减小，以及杏仁核及海马体积的增大［3－4］等，前扣带回与额叶及颞叶的功能连接降低［5］，以及静息低频振幅的前额叶升高及脑岛、海马等皮下区域的降低［6］等。研究报道的MDD相关变化脑区多数呈现双侧变化，但这些双侧脑区的半球间功能连接的变化状况还不清楚，而大脑半球间脑区的协同作用是维持机体活动和谐统一性的保证。本研究采用静息脑功能磁共振成像技术，通过计算fMRI图像的对称体素同胚连接(voxelmirrored homotopic correlation，VMHC)，以期为揭示青少年MDD患者大脑半球间功能对称性的改变状况提供线索。

1 材料与方法

1．1 受试者

选用12例13～16岁首发未用药的重性抑郁症患者［平均年龄(14．3±1．0)岁，其中 6例为女性)］，及12例年龄性别匹配的健康青少年［平均年龄(15．2±0．7)岁，其中7例为女性］作为对照组(HC)纳入研究。患者排除标准为:有头部外伤史、系统性疾病、心理障碍、孤独症、躁狂症、酗酒、物质滥用、饮食障碍、学习障碍以及进行MRI扫描的禁忌症。健康对照组被试均无家族或个人精神疾病史。所有青少年被试的智商均在85以上。在进行测试之前，所有被试的父母或监护人均签署知情同意书，该研究得到中南大学湘雅第二附属医院的伦理委员会同意。

1．2 精神病学评估

由两名儿童精神科医生依据DSM-IV标准［1］经过访谈进行MDD的诊断。所有的被试均进行情绪情感问卷(short Mood and Feeling Questionnaire，SMFQ)和儿童焦虑相关情绪障碍问卷(Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders，SCARED)调查，这两个问卷已经在国内得到良好的应用［7－8］。两个问卷得分越高表示青少年抑郁与焦虑程度越高。

1．3 MRI数据采集

采用3TMRI扫描系统(德国西门子)进行数据采集。在扫描期间，要求被试闭眼，保持头部静止及头脑清醒，每个被试配备一个耳塞和缓冲垫以保护他们免受扫描噪声干扰。结构像采用T1-FL2D序列采集，参数为:TR/TE=350 ms/2．46 ms，matrix=320×256，FOV=24 cm ×24 cm，slice thickness/gap=4 mm/0．4 mm，全脑共30层。静息fMRI图像采用GRE-EPI采集，参数为:TR/TE=3000 ms/30 ms，FA=90°，matrix=64 ×64，FOV=24 cm ×24 cm，slice thickness/gap=3．0 mm/0．3mm，共采集150个体，持续时间为450秒。

1．4 图像预处理

采用 DPARSF(V2．1，http://www．restfmri．net/forum/DPARSF)软件进行fMRI数据的预处理，进行层间时间校正，头动校正(剔除头部移动大于1 mm，转动大于1°的数据)，标准化到MRI标准空间(重采样为3 mm×3 mm×3 mm)，空间平滑(FWHM为6 mm)，去趋势以及带通滤波(0．01 －0．08 Hz)。

1．5 VMHC 计算

在进行VMHC计算之前，先将fMRI数据标准化到对称模板［9］。首先，将每个人的T1图像标准化到MNI空间，将所有24个人的T1图像进行平均得到平均T1模板。其次，将该平均T1模板图像与其左右翻转的图像进行平均，得到对称模板。最后，将每个人的预处理后的fMRI图像与该对称T1模板图像进行配准。

采用 REST 软件(V1．8，http://www．restfmri．net/forum/REST)进行VMHC计算。计算大脑两侧半球对称像素的泊松相关系数。为了减小有中线伪迹带来的VMHC强度的增大，将中线x=±3的像素排除。MDD与HC两组的VMHC差异采用两样本t检验来得到。考虑到年龄和性别对青少年发育中静息态fMRI及VMHC的影响，在计算中，将年龄和性别作为协变量回归［10］。采用Monte Carlo模拟进行全脑图像的多重校验，校正后的显著性水平为P＜0．05(个体像素概率阈值为 P＜0．05，最小团簇大小为165)。由两组间表现出VMHC差异的脑区来定义感兴趣区(regions of interest，ROIs)。提取每个ROI内的平均VMHC值与精神病学评分(SMFQ及SCARED)进行相关分析，并回归年龄和性别。

1．6 统计学分析

在 SPSS 11．5 软件 (SPSS Inc．，Chicago，IL，USA)下，采用单样本t检验和卡方检验来比较两组人口学数据、SMFQ及SCARED数值的差异，结果以均值±标准差方式显示。

2 结果

2．1 人口统计学及临床指标

人口统计学及临床指标结果见表1。两组间年龄、性别均无显著性差异，两组的SMFQ与SCARED评分有显著性差异。没有被试数据由于扫描期间头部移动大于1mm和头部转动大于1°而被排除。

表1 MDD与HC组的人口统计学及临床指标比较

2．2 VMHC 差异

图1显示了两组间的VMHC差异，与正常青少年相比，青少年MDD患者在中央后回、Rolandic岛盖区以及脑岛的VMHC表现为显著降低(校验后P＜0．05)，这些脑区与躯体感觉及情感加工有关。这3个差异脑区的细节信息如表2所示。相关分析结果表明，在回归掉年龄与性别的情况下，上述3个脑区的VMHC与SMFQ及SCARED评分均未发现显著相关性。

3 讨论

大脑半球间同胚功能连接性可以反映脑内在功能状况，同时反映了用来整合大脑认知与行为的双侧半球间通讯的重要性［11］，在对孤独症、可卡因成瘾、成年抑郁症及多发性硬化等疾病的研究中，已经发现了相关脑区的VMHC异常［12-14］。本研究通过计算VMHC检测了MDD患者的功能性大脑半球间功能连接性，发现中央后回、Rolandic岛盖及脑岛等区域的双侧功能连接性降低。

表2 在MDD与HC两组间表现VMHC差异的脑区(只显示了右侧脑区坐标)

图1 两组全脑VMHC差异图

中央后回为躯体感觉区，在MDD患者中显著表现为灰质体积减少［15］，并且在Go/No-Go测试中与错误发生率上升以及语言记忆延迟等行为有关，视觉注意损伤及注意能力的降低均与中央后回的灰质减少呈现正相关，因此中央后回可能是MDD认知异常回路中的重要脑区［16］。脑岛是负责情绪加工的重要的副边缘结构，研究表明，情绪由脑岛唤起，然后在腹侧前扣带回与其他认知信号相整合，这一过程为在社会背景下做出适当的行为决策提供保证［17］。相比正常人，抑郁症患者的脑岛表现为灰质体积下降，其下降与抑郁严重程度指标显著相关，且与抑郁症患者对厌恶的平均辨别精度呈现正相关［18］。静息状态下，脑岛低频振荡信号［6］及局域一致性［19］均较正常被试降低。近来的研究表明脑岛是抑郁症患者憎恨环路中的重要组成结构［20］。因此，脑岛在抑郁症发生机理中扮演重要角色。Rolandic岛盖接收从丘脑中继核传来的投射，该脑区的神经活动由味觉及语言受体输入的感觉信号所调制［21］。MDD 患者的 Rolandic 岛盖体积下降［22］，有自杀倾向的MDD患者呈现Rolandic岛盖的皮层血流降低［23］。

本研究所发现的中央后回、Rolandic岛盖及脑岛等区域的双侧半球间功能连接性降低，说明这些脑区间双侧大脑半球间自发神经活动的同步性降低，表明了MDD患者躯体感觉协调的紊乱及情绪加工等功能同胚性损伤，本研究结果从双侧半球间功能对称性的角度，为青少年MDD患者感觉及情绪相关脑区异常状况提供了新的线索。

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