低分子肝素钠辅助治疗D 二聚体升高的老年重症肺炎疗效观察

倪军 林宏 孙嵘 刘伟春 郑海燕 王倩

重症肺炎(severe pneumonia，SP)是威胁人类健康的常见感染性疾病之一。老年重症肺炎一般指年龄＞65 岁患者的重症肺炎，往往合并症多，病势更凶险，病情进展更快，病死率高。血浆D 二聚体是纤维蛋白在凝血因子X 作用下产生的交联纤维蛋白经血浆纤溶酶降解作用后的终产物之一。其水平增高反映体内高凝状态和继发的纤溶活性增强。在老年重症肺炎患者中往往存在D 二聚体的升高［1］。笔者在2009 年1 月至2012 年12 月间应用低分子肝素钠辅助治疗D 二聚体升高的老年重症肺炎患者，取得满意疗效。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择

1.1.1 入选标准:选择2009 年1 月至2012 年12 月我院住院患者。(1)患者年龄≥65 岁，性别不限。(2)诊断标准参照2007 年IDSA/ATS 制定的重症肺炎标准［2］，即出现下列任一项主要标准:①有创机械通气;②脓毒性休克需血管升压类药物;或出现下列3 项及其以上次要标准:a. 呼吸频率≥30 次/min;b.PaO2/Fi O2≤250;c.多肺叶浸润;d. 意识障碍/定向障碍;e.氮质血症(BUN≥20 mg/dl);f. 白细胞减少症(WBC ＜4 ×109/L);g. 血小板减少症(PLT ＜10 ×109/L);h.低体温(中心体温＜36 ℃);i. 低血压，需积极的液体复苏。(3)免疫比浊法D 二聚体＞1.0 mg/L;(4)患者本人及家属知情同意，并于治疗前签署知情同意书。

1.1.2 剔除标准:(1)活动性出血者及既往明确有血友病、血小板减少、消化道出血、泌尿道出血、慢性鼻出血、慢性齿龈出血等出血病史者;(2)过去2 周内有大手术、分娩、器官活检及严重创伤者;(3)血小板＜100 ×109/L;(4)难以控制的高血压(收缩压＞180 mmHg，舒张压＞110 mmHg);(5)妊娠及有严重肝、肾功能不全者;(6)应用抗凝药物或抗血小板聚集药物影响凝血机制者。

1.1.3 患者一般资料:本研究共入组患者89 例，可进行疗效分析病例88 例，其中抗凝组44 例，对照组44例。抗凝组性别比(男/女)为24/20，对照组为25/19;抗凝组平均年龄(76.3 ±11.14)岁，对照组平均年龄(75.9 ±10.12)岁;抗凝组中有40 例患者(占90.9%)合并有高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管意外等慢性基础疾病，对照组有41 例患者(占93.2%)合并上诉慢性基础疾病。抗凝组肺炎严重指数(pneumonia severity index，PSI)为159 ±33.2，对照组PSI 为162 ±42.1。抗凝组中医院获得性肺炎与社区获得性肺炎比例为5/39，对照组为4/40。2 组年龄、性别、合并慢性基础疾病、病情严重程度等均有可比性(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法:采用随机数字表的方法将所有入选者分为抗凝组与对照组。2 组治疗均按照中华医学会呼吸病学协会2006 年修订的诊疗指南给予氧疗、积极抗感染、稀释痰液、呼吸支持及营养支持、监护等常规治疗。抗凝组除常规治疗外给予皮下注射低分子肝素钠(由Vetter Pharma-Fertigung GmbH. ＆ Co KG 生产)5000 IU/d 皮下注射，疗程5 ～7 d;所有患者抗生素选择均采取降阶梯治疗方法［3］。

1.2.2 观察项目:观察记录2 组用药前后的血常规、C 反应蛋白(CRP)、血气分析、D 二聚体，统计2 组病死率，住院天数及住院费用，观察2 组用药后不良反应。

1.3 安全性判定标准 评价用药过程中发生的临床不良反应及化验值异常与所用药物的关系，按5 级进行评价:肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法评价。以肯定有关、可能有关计为不良反应，统计不良反应发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0 软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差(¯x ±s)表示，2 组间率的比较采用χ2检验，2 组计量资料比较采用t 检验，P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后D 二聚体比较 治疗前抗凝组及对照组D 二聚体无统计学差异。治疗后2 组D 二聚体均比治疗前显著降低。治疗后抗凝组D 二聚体比对照组更低，2 组差异有显著性(P ＜0. 01)。见表1。

表1 2 组治疗前后D 二聚体比较(±s，mg/L，n=44)

表1 2 组治疗前后D 二聚体比较(±s，mg/L，n=44)

注:组内与治疗前比较，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与对照组比较，△△P ＜0.01

D 二聚体组别治疗前治疗后抗凝组1.54 ±0.590.66 ±0.38＊＊△△对照组1.49 ±0.531.19 ±0.55*

2.2 治疗前后血CRP、动脉血氧分压(PaO2)的比较

治疗前抗凝组与对照组相比血CRP 及PaO2均无统计学差异(P ＞0.05)，治疗后2 组血CRP 及PaO2与治疗前比较差异有显著性(P ＜0.05)，治疗后抗凝组PaO2明显高于对照组(P ＜0.05)。见表2。

表2 2 组治疗前后血CRP、PaO2 比较(±s，n=44)

表2 2 组治疗前后血CRP、PaO2 比较(±s，n=44)

注:与组内治疗前比较，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与对照组比较，△P ＜0.05

组别CRP(mg/L)PaO2(mmHg)治疗前治疗后治疗前治疗后抗凝组 80.8 ±40.5 43.5 ±26.9* 54.2 ±13.2 77.4 ±12.9＊△对照组 76.5 ±35.1 46.9 ±22.3* 54.1 ±15.9 62.8 ±12.3*

2.3 2 组住院天数、住院费用、病死率的比较 见表3。

2.4 不良反应 观察到抗凝组中不良反应有2 例(4.55%)。1 例患者出现注射部位皮下瘀斑。1 例出现血小板降低＜50 ×109/L，停用低分子肝素，退出本研究。血小板降低者经停用低分子肝素后血小板上升，未出现由于血小板下降而导致的明显出血表现。对照组中出现不良反应有1 例(2.27%)，1 例因尿潴留留置导尿管患者出现轻度血尿，经更换导尿管及膀胱冲洗后好转。2 组不良反应差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表3 2 组住院天数及住院费用比较(n=44)

3 讨论

老年重症肺炎是临床最常见的危重症疾病之一，其起病急，病情进展快，合并症多，病死率高，给现代医学带来了极大的挑战。目前，大量研究发现，老年重症肺炎患者存在着凝血系统功能紊乱［4-6］。研究者们观察了老年重症肺炎患者中凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fg)、部分活化凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体、血小板计数(PLT)、纤维蛋白降解产物(FDP)等指标，发现在重症肺炎患者组中PLT 有所下降，PT、APTT、Fg、D 二聚体等指标明显增高，FDP 为阳性，这些均充分说明老年重症肺炎患者存在着血液高凝状态及纤溶活性异常。此时，机体通过应激反应及免疫反应等机制使凝血系统激活，导致微小血管血栓形成，如病情得不到有效控制更可能并发弥漫性血管内凝血(DIC)，因此早期抗凝显得极为重要。此为本研究进行早期抗凝治疗的理论依据。为避免过度抗凝可能导致的出血等不良后果，本研究筛选D 二聚体明显升高(＞1.0 mg/L)的老年重症肺炎患者进行抗凝处理，疗效是明显的。是否D 二聚体＜1.0 mg/L 的老年重症肺炎患者亦能取得良好疗效，尚不得而知，有待于进一步研究证实。

低分子肝素钠是从猪小肠或牛肺中提取的一种糖胺聚糖，主要通过抗凝血酶(AT)而增强其对凝血因子Xa 和凝血酶的抑制，从而发挥其抗血栓形成的作用。其对血小板功能及对血小板黏附性的影响小于普通肝素。另外，近期研究发现，低分子肝素除抗凝抗血栓功能外，尚具有抗炎、免疫调节及抑制细胞增殖等多种生物学活性及药理机制。其抗炎机制及相关机制也已有学者作出阐述［7］。Ogawa 等［8］通过研究证实低分子肝素通过抑制IL-8 分泌和中性粒细胞渗透从而达到对气道黏液高分泌的抑制。在脓毒血症患者中，同样观察到低分子肝素辅助治疗可提高疗效，缩短住院天数［9-10］。

本研究观察到经小剂量低分子肝素钠抗凝治疗后，患者D 二聚体较对照组显著下降，提示抗凝治疗后血液高凝状态得到有效改善，随着血液黏滞度的降低，组织摄取氧和利用氧的能力可得到上升，因此我们同时观察到抗凝后PaO2较对照组有明显上升，提示抗凝治疗能更好地改善患者的缺氧症状。经抗凝治疗，患者住院天数明显减少，随之亦有效降低了医疗费用。抗凝治疗的不良反应常见为局部注射部位出血，本研究未见严重出血情况。少数患者可能出现肝素诱导的血小板减少，经停药后亦得到恢复，故不良反应均在可接受范围。综上所述，低分子肝素钠辅助治疗D 二聚体升高的老年重症肺炎疗效确切，并不增加患者医疗费用，安全性佳，值得临床进一步推广。

［1］ 张晓红.老年重症肺炎患者的血凝系列及D 二聚体的变化研究［J］.实用心脑肺血管杂志，2012，20(1):46-47.

［2］ 陆再英，钟南山.内科学［M］.7 版.北京:人民卫生出版社，2008:19.

［3］ 何礼贤.抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一及其实践［J］.中华内科杂志，2006，45(3):179-181.

［4］ 廖建宁.老年肺部感染病人纤维蛋白原的相关分析［J］.实用老年医学，2010，24(6):524-525.

［5］ 闫梅，张成，王瑞玲，等. 老年肺炎患者血清D 二聚体水平变化［J］.中国全科医学，2009，12(2):240-241.

［6］ 徐国锋.重症肺炎患者血栓前状态试验指标的测定［J］.检验医学与临床，2009，6(21):1803-1805.

［7］ 罗俊永，崔慧斐. 低分子肝素的抗炎作用及机制［J］. 生命的化学，2008，28(6):727-730.

［8］ Ogawa T，Shimizu S，Tojima I，et al. Heparin inhibit mucus hypersecretion in airway epithelial cell［J］.Am J Rhinol Allergu，2011，25(2):69-74.

［9］ 陈朴，瞿纪静. 低分子肝素治疗脓毒症疗效观察［J］. 浙江中西医结合杂志，2012，22(5):336-339.

［10］艾宇航，张丽娜，龚华，等.低分子肝素治疗脓毒症的前瞻性临床研究［J］. 中国危重病急救医学，2005，12(17):736-740.